Gpp 1 receptoru agonisti

Mūsdienu sasniegumi 2. tipa cukura diabēta patoģenēzes un farmakoterapijas izpētē neapšaubāmi ir uzlabojuši šo slimību slimnieku dzīves kvalitāti un prognozi. Tomēr vairāk nekā divas trešdaļas pacientu ar 2. tipa cukura diabētu nespēj sasniegt glikēmijas mērķus..

Hroniska hiperglikēmija veicina visu cukura diabēta, galvenokārt sirds un asinsvadu, komplikāciju ātru progresēšanu, kas ir ne tikai priekšlaicīgas invaliditātes, bet arī pacientu nāves cēlonis.

Lielai ogļhidrātu metabolisma hroniskas dekompensācijas izplatībai ir objektīvi un subjektīvi iemesli. Tādējādi novēlota 2. tipa cukura diabēta diagnostika joprojām ir iemesls vairumam perorālo glikozes līmeni pazeminošo zāļu zemajai efektivitātei. Gandrīz visi tradicionālie hipoglikemizējošie līdzekļi neaizkavē funkcionējošo beta šūnu masas zudumu, kas saīsina to efektivitātes periodu, ārstējot pacientus ar cukura diabētu.

Daudzus gadus pacienti saņem terapiju, kas nenodrošina glikētā hemoglobīna mērķa vērtības. Insulīna terapija tiek nozīmēta daudz vēlāk nekā reālā nepieciešamība pēc šāda veida ārstēšanas.

Ārstu un pacientu pamatota trauksme par hipoglikēmijas un svara pieauguma risku kopā ar neapmierinošu paškontroli samazina insulīna devas titrēšanas efektivitāti līdz mērķim un palēnina insulīna terapijas savlaicīgas pastiprināšanas laiku..

Tādējādi uz neefektīvas terapijas, hroniskas hiperglikēmijas un glikozes toksicitātes fona aizkuņģa dziedzera beta šūnu funkcionālā aktivitāte pakāpeniski samazinās, kas savukārt apgrūtina terapijas mērķa sasniegšanu, un cukura diabēta stabilas kompensācijas sasniegšana joprojām ir ārkārtīgi grūts uzdevums..

1932. gadā Lebrē pirmo reizi ierosināja terminu “inkretīns” hormonam, kas izdalās no zarnu augšdaļas gļotādas, un tam ir hipoglikēmiska iedarbība. Tagad ir acīmredzams, ka tieši tad tika likts pamats glikozes līmeni pazeminošu zāļu grupas izveidei nākotnē, pamatojoties uz inkretīna iedarbību..

Pirms 25 gadiem tika atklāts viens no galvenajiem cilvēka inkretīniem - glikagonam līdzīgais peptīds-1 (GLP-1), kas ēdiena uzņemšanas laikā nekavējoties tika izlaists asinīs no zarnu šūnām, spēcīgi ietekmējot glikozes līmeni insulīna sekrēcijā un kavējot glikagona sekrēciju..

Rezultāti, kas iegūti, pētot GLP-1, veidoja pamatu jaunu 2 antihiperglikēmisko zāļu grupu iegūšanai. Vietnē endokrinoloq.ru ir atsevišķs raksts "Januvia un citi inkretinomimētiķi diabēta ārstēšanā", kur mēs runājam par katras grupas īpašībām atsevišķi.

Jaunākie starptautiskie un nacionālie standarti 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai, kas pieņemti lielākajā daļā attīstīto valstu, tostarp Krievijā, iesaka pēc zāļu kā alternatīvas noteikšanas nekavējoties lietot zāles, pamatojoties uz inkretīnu iedarbību, jo īpaši uz GLP-1 receptoru agonistiem. tradicionālās hipoglikēmiskās zāles.

Šādi ieteikumi ir saistīti ne tikai ar pēdējo efektivitāti, bet arī ar GLP-1 receptoru agonistu drošību hipoglikēmijas attīstības ziņā. Turklāt, atšķirībā no DPP-4 inhibitoriem un jo īpaši citām antihiperglikēmisko zāļu grupām (izņemot metformīnu), terapija ar GLP-1 receptoru agonistiem var ievērojami samazināt pacientu svaru ar lieko svaru un aptaukošanos..

Šīs grupas delikātais, no glikozes atkarīgais zāļu darbības mehānisms ļauj lielākajai daļai pacientu sasniegt ārstēšanas mērķi, nepalielinot hipoglikēmijas risku. GLP-1 receptoru agonistu drošība ievērojami palielina izredzes droši sasniegt optimālu kontroli, uzlabojot ilgtermiņa prognozi un samazinot sirds un asinsvadu risku, īpaši gados vecākiem cilvēkiem un pacientiem ar sirds un asinsvadu slimībām..

Nākamajā rakstā galvenā uzmanība tiks pievērsta vienam no GLP-1 agonistu grupas pārstāvjiem un tā detalizētajām īpašībām, kā arī tiešo salīdzinošo pētījumu rezultātiem. Lai nepalaistu garām, iesakām abonēt vietnē.

Gpp 1 receptoru agonisti

Jūs atrodaties atjauninātajā portāla "burtiski" lapā.
Ja vēlaties atgriezties pie vietnes vecās versijas, noklikšķiniet uz šīs saites.

Mēs atrodamies VKontakte
  • Ārstu izziņas
  • Lietošanas noteikumi
  • Partneri
  • Norēķinu kārtība par pakalpojumiem, izmantojot internetu
  • Jautājums ārstam
  • Katalogs
  • Otrais medicīniskais atzinums

Visi vietnes materiāli satur tikai
pamatinformācija un vispārīgi ieteikumi.

Jaunās paaudzes cukura līmeni pazeminošie medikamenti inkretīni - GLP-1

Raksta Alla 2017. gada 5. janvārī. Publicēts sadaļā Ārstēšanas ziņas

Inkretīna zāles, kas pazīstamas arī kā GLP-1, ir jaunās paaudzes zāles 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai. Šīs zāles ir ļoti efektīvas glikēmijas kontrolei asinīs. Preparāti, kas satur GLP-1 inkretīnu, ir mūsdienīga terapijas forma 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai. Zemāk ir saraksts ar jaunās paaudzes 2. tipa cukura diabēta hipoglikemizējošiem medikamentiem.

Cukura līmeni pazeminošas zāles diabēta ārstēšanai - inkretīna efekts (GLP-1)

2. tipa diabētam bieži ir problēmas ar glikozes pielāgošanu pēc ēšanas. Šajā gadījumā inkretīna zāles pazemina glikozes līmeni asinīs pēc ēšanas, neizraisot hipoglikēmiju. Inkretīna zāles ir salīdzinoši jauna 2. tipa diabēta terapijas forma - pirmo reizi apstiprināta lietošanai Amerikas Savienotajās Valstīs 2005. gadā. 2014. gadā parādījās Krievijā un Ukrainā.

DPP-4 inhibitorus dažkārt kļūdaini dēvē par inkretīniem, bet DPP-4 inhibitori pieder pie zāļu grupas, ko sauc par gliptinamiem.

Cukura līmeni pazeminošas zāles 2. tipa diabēta sarakstam un mērķim

Apskatīsim sīkāk inkretīna zāļu mērķi un iedarbību

Inkretīna zāles lieto 2. tipa cukura diabēta ārstēšanā, ja diēta un vingrinājumi, kā arī citas pretdiabēta zāles nedarbojas. Tos parasti lieto kopā ar citiem pretdiabēta līdzekļiem, piemēram, metformīnu un tiazolidīndionu..

Inkretīna zāles lieto kopā ar īsu un vidēju iedarbības insulīnu. Tās ir zāles subkutānai injekcijai, tomēr tās nav insulīns.

Jaunas antihiperglikēmijas zāles - kas ir inkretīna hormoni

Inkretīna hormoni dabiski izdalās zarnās. Mūsu gremošanas sistēma tos ražo, reaģējot uz ēdienu, ko mēs ēdam. Pat pirms pārtikas sagremošanas cukura līmenis asinīs paaugstinās. Tādējādi inkretīna hormoni stimulē aizkuņģa dziedzeri saņemt sākotnējo insulīna sekrēciju pirms cukura līmeņa paaugstināšanās. Tādējādi hipoglikēmijas risks pēc ēdienreizes ir samazināts..

Turklāt hormons GLP-1 bloķē glikagona sekrēciju. Glikagons ir hormons, kas izraisa cukura līmeņa paaugstināšanos asinīs.

Tādējādi inkretīna hormons regulē cukura līmeni asinīs. Tādēļ šis hormons nodrošina augstu glikēmijas kontroles efektivitāti..

Pētnieki ir identificējuši divus hormonus, kas darbojas šādi:

Glikagonam līdzīgs peptīds-1 - īsi sakot, GLP-1

Kuņģa inhibējošais polipeptīds (kuņģa inhibējošais peptīds) - klāt GIP

Diemžēl fermentus zarnās, ko sauc par GLP-4, abus šos hormonus ļoti ātri noārda..

Kā darbojas inkretīna zāles

GLP-1 ir līdzīgs dabiskajam hormonam inkretīnam GLP-1 un stimulē aizkuņģa dziedzeri ražot insulīnu, kad tas ķermenim nepieciešams. Turklāt tie pārtrauc glikozes izdalīšanos no aknām un vēl vairāk palēnina glikozes iekļūšanu no kuņģa asinīs. Tādējādi viņi kontrolē stabilu glikozes līmeni asinīs..

Papildus glikēmijas kontrolei inkretīna medikamenti palēnina kuņģa iztukšošanos, tāpēc mēs ilgu laiku jūtamies pilnvērtīgi. Inkretīnu zālēm ir vēl viena liela priekšrocība - tās iedarbojas uz centrālo nervu sistēmu un tādējādi vājina apetīti un efektīvi palīdz samazināt ķermeņa svaru.

Cukura līmeni pazeminošas zāles 2. tipa cukura diabēta gadījumā Incretin zāles: jaunās paaudzes zāļu saraksts (preču zīmes)

Iekšzemes tirgū esošie inkretīna preparāti ir apstiprināti ES valstīs.

Antihiperglikēmisko zāļu saraksts

Aktīvās sastāvdaļas nosaukumsTirdzniecības nosaukumsLietošanas metode - injekcijas
eksenatīdsByettaDivas reizes dienā
eksenatīdsBydureonReizi nedēļā
liraglutīdsViktozavienreiz dienā
liksysenatydLyxumiavienreiz dienā
albiglutīdsEperzānsReizi nedēļā
sitagliptīnsJanuviaVienreiz dienā
vildagliptīns (Vildagliptīns)GalvusVienreiz dienā
SaksagliptīnsOnglyzaVienreiz dienā

Inkretīna zāļu priekšrocības:

Inkretīna zālēm ir daudz priekšrocību, un tās ir ļoti populāra 2. tipa diabēta terapijas forma Eiropā. Galvenās GPP-1 priekšrocības

  1. Glikēmijas pēc ēšanas (hiperglikēmija) kontrole
  2. HbA1c vadība
  3. Aizkuņģa dziedzera aizsardzība pret izšķērdēšanu.
  4. Svara zudums, ja to lieto kopā ar diētu un fiziskām aktivitātēm
  5. Zāles neizraisa hipoglikēmiju, ja tās lieto bez citām zālēm, kas pazemina glikozes līmeni asinīs.

Tā kā GLP-1 palīdz efektīvi līdzsvarot glikozi, tādējādi novēršot hroniskas diabēta komplikācijas.

Kādas ir inkretīna zāļu blakusparādības

Tāpat kā citas zāles, arī Incretins var izraisīt blakusparādības. Iespējamās inkretīnu blakusparādības ir:

  • kuņģa darbības traucējumi;
  • aizcietējums;
  • caureja;
  • slikta dūša;
  • vemšana;
  • galvassāpes;
  • svīšana;
  • apetītes zudums;
  • asinsspiediena pazemināšana.

Visus jautājumus par šo zāļu lietošanu var apspriest komentāros vai personīgā tikšanās reizē, es centīšos jums palīdzēt. Kas jau lieto Januvia, Onglisa, Byetta vai citu inkretīna mimetiku cukura diabēta ārstēšanā, lūdzu, pastāstiet par savu personīgo pieredzi un izrakstītās ārstēšanas iedarbību..

Detalizētāku esošo inkretīna-mimetiku analīzi es veikšu šādos pārskatos. sekojiet līdzi.

Gpp 1 receptoru agonisti

Tā kā vietējais GLP-1 ļoti ātri izdalās no organisma, nieru klīrensa un DPP-4 fermenta iznīcināšanas dēļ vispirms tika izveidots rezistents pret DPP-4 receptoru iznīcināšanu GLP-1 (GLP-1R), saukts par eksenatīdu. To sāka lietot ASV T2DM ārstēšanai ar agonistu 2005. gada aprīlī. Turklāt tika izstrādāts vēl viens GLP-1R agonists, kas no dabiskā GLP-1 atšķiras tikai ar vienu aminoskābi un tika nosaukts par Liraglutīdu. Liraglutīds ir cilvēka GLP-1 analogs, jo atšķirībā no eksenatīda tas maz atšķiras no vietējā GLP-1, tāpēc pēdējo sauc par GLP-1 mimetiku. Bet abi no tiem ir GLP-1R agonisti, tas ir, viņi realizē efektu, savienojoties ar GLP-1 receptoriem.

GLP-1R agonisti atkarībā no glikozes palielina insulīna sekrēciju, nomāc glikagona sekrēciju un atjauno insulīna sekrēcijas pirmo fāzi T2DM. Viņi palēnina kuņģa iztukšošanos, samazina apetīti, kas noved pie pakāpeniskas, bet ievērojamas svara zuduma, kas ir īpaši svarīgi pacientiem ar lieko svaru ar T2DM. GLP-1R atrodas kardiomiocītos un endotēlija šūnās, un preklīniskajos pētījumos ir pierādīts, ka GLP-1R stimulēšanai var būt kardioprotektīvs efekts un samazināta infarkta zonas izmērs eksperimentos ar dzīvniekiem. Ierobežoti pētījumi ir parādījuši, ka GLP-1 var palīdzēt saglabāt sirds kambaru darbību un uzlabot sirds izvadi indivīdiem ar sirds mazspēju vai miokarda infarktu. GLP-1R agonisti pazemina asinsspiedienu un uzlabo lipīdu līmeni plazmā pacientiem ar T2DM

Būtiskākās GLP-1R agonistu blakusparādības ir slikta dūša un vemšana, kuru intensitāte, turpinot ārstēšanu, samazinās.

MIMETIC GLP-1 EXENATID (BAETA)

Diezgan detalizēta un ātri atjaunināta Baeta rokasgrāmata ir pieejama vietnē www.byetta.com

Farmakokinētika un farmakodinamika. Exenatīda pusperiods ir 2,4 stundas, maksimālā koncentrācija tiek sasniegta pēc 2,1 stundas, un iedarbības ilgums ir līdz 10 stundām pēc ievadīšanas. Pēc Exenatīda ieviešanas insulīna koncentrācija pēc devas palielinās atkarībā no devas pēc 3 stundām, kas ievērojami samazina glikēmiju, ieskaitot badošanos. Pacientiem ar nieru mazspēju beigu stadijā eksenatīda klīrenss ir samazināts 10 reizes, tāpēc šādiem pacientiem to nav ieteicams ārstēt. Aknu disfunkcija neietekmē eksenatīda farmakokinētiku.

Mijiedarbība ar citām zālēm. Tāpat kā citas hipoglikemizējošas zāles, eksenatīds mijiedarbojas ar zālēm, kas palielina vai pazemina glikēmiju, kas prasa zināmu uzmanību diabēta kompensēšanai, ja tos izraksta kopā ar eksenatīdu. Īpaši tika pētīta eksenatīda mijiedarbība ar acetamifēnu, digoksīnu, lizinoprilu, lovastatīnu un varfarīnu. Exenatīds samazināja acetamifēna biopieejamību un tā maksimālo koncentrāciju. Digoksīnam bija ilgāks laiks, lai sasniegtu maksimālo un maksimālo koncentrāciju, lietojot to kopā ar eksenatīdu. Lisinoprila maksimālā sasniegtā koncentrācija eksenatīda ietekmē tika pagarināta par 2 stundām, bet lovasatīnam - par 4 stundām. Tiek pieņemts, ka šīs sekas ir saistītas ar Exenatīda raksturīgo kavēšanos kuņģa iztukšošanā, kuras normāla darbība ir nepieciešama, lai iegūtu pietiekamus farmakokinētikas datus no perorālajām zālēm. Šajā sakarā visus perorālos medikamentus (ieskaitot perorālās antibiotikas un kontracepcijas līdzekļus) ieteicams lietot 1 stundu pirms Exenatīda lietošanas. Attiecībā uz acetamifēnu ieteicams to lietot vai nu 1 pirms, vai 4 stundas pēc Exenatīda ievadīšanas. Exenatīds var mainīt asinsreces laiku pacientiem, kuri lieto varfarīnu. Šajā sakarā pacientiem pirms varfarīna lietošanas ir ieteicams izmērīt asins recēšanas laiku gan pirms Exenatida iecelšanas, gan ārstēšanas laikā ar to..

Zāles, devas un ārstēšanas shēmas

BYETTA (firma "ELI LILLY", ASV) - eksenatīds, šķīdums subkutānai ievadīšanai, 1 ml 250 μg, šļirces pildspalvas 1,2 un 2,4 ml.

Tā kā Exenatidīts palēnina kuņģa iztukšošanos, ieteicams to ievadīt ne agrāk kā 60 minūtes pirms divām galvenajām ēdienreizēm, parasti no rīta un vakarā. Exenatīdu ievada subkutāni, un intervālam starp injekcijām jābūt vismaz 6 stundām. Pacienti zāles injicē neatkarīgi augšstilba, vēdera vai plecu zonā. Pacientiem, kuri saņem sulfonamīdu vai metformīnu, sākotnējā Exenatīda deva ir 5 μg / 2 reizes dienā. Ja zāļu klīniskā panesamība ir laba 1 mēnesi, tā deva jāpalielina līdz 10 μg / 2 reizes dienā. Pacienti īpaši jābrīdina, ka zāles nedrīkst lietot pēc ēšanas un ka nedrīkst izlaist zāļu injekcijas. Krievijas aptieku tīklā ir tikai viena Exenatida zāle: Byeta

Indikācijas. Ņemot vērā tā augsto cenu, valdības preferenciālā atbalsta dēļ to var izmantot ļoti ierobežotā pacientu kategorijā. Zāles lieto T2DM ārstēšanai gan monoterapijā, gan kombinācijā ar tablešu antihiperglikēmijas līdzekļiem, un, ņemot vērā tā ietekmi uz ķermeņa svaru, vēlams pacientiem ar aptaukošanos ar T2DM, īpaši tiem, kuriem ir augsta aptaukošanās pakāpe (morbīda aptaukošanās). Pētījumos, kuros eksenatīdu lietoja 10 mg 2 reizes dienā 26-36 nedēļas, terapijas beigās HbA 1 c līmenis samazinājās par 0,8-1,1%, bet svars - par 1,6-2,8 Kilograms. Jāatzīmē, ka jo lielāks ir pacienta sākotnējais svars, parasti absolūtais ķermeņa svara samazinājums ir lielāks.

Pašlaik notiek klīniskie pētījumi Eksenatīds, ilgstošas ​​darbības (Bydurion), ko ievada reizi nedēļā.

Kontrindikācijas, blakusparādības un ierobežojumi. Exenatīds nav parakstīts pacientiem, kuri saņem insulīnu, ieskaitot T2DM, kā arī pacientiem ar ketoacidozes stāvokli. Tas nav paredzēts bērniem, jo ​​šādi pētījumi vēl nav veikti. Un tas neaizstāj insulīna terapiju.

Anti-eksenatīda antivielas ir reti un var mazināt Exenatīda efektivitāti.

Klīniskajos pētījumos blakusparādības izpaudās kā slikta dūša (

40%), vemšana, caureja, reibonis, galvassāpes, trauksme un dispepsija. Slikta dūša, kas bieži rodas, lietojot Exenatide, parasti tiek novērsta, turpinot ārstēšanu. Kombinācijā ar sulfonamīdiem palielinās hipoglikēmijas risks, tādēļ ieteicams samazināt sulfonamīda devu, kad terapijai pievieno eksenatīdu..

Kontrindikācijas Byetta lietošanai:

- 1. tipa cukura diabēts vai diabētiskās ketoacidozes klātbūtne;

- smaga nieru mazspēja (CC

- smagu kuņģa-zarnu trakta slimību klātbūtne ar vienlaicīgu gastroparēzi;

- laktācijas periods (zīdīšana);

- bērni līdz 18 gadu vecumam (zāļu drošība un efektivitāte bērniem nav noteikta);

- paaugstināta jutība pret zāļu sastāvdaļām.

- cilvēka GLP-1 analogs (97% homoloģija ar vietējo cilvēka GLP-1)

Diezgan detalizēta un ātri atjaunināta instrukcija par Victoza ir sniegta vietnē www.rxlist.com/victoza-drug.htm un vietnē www.victoza.com

Darbības mehānisms. Liraglutīds izraisa insulīna sekrēcijas stimulēšanu, kas ir atkarīga no glikozes, un nomāc patoloģiski augstu glikagona sekrēciju pacientam ar cukura diabētu. Atkarība no glikozes nozīmē, ka zāļu cukura samazinošais efekts tiek novērots tikai tad, ja glikēmija pārsniedz badošanās līmeni. Rezultātā hipoglikēmijas attīstības risks, lietojot Liraglutide monoterapijā, ir minimāls..

Turklāt liraglutīds, tāpat kā vietējais cilvēka GLP-1, palīdz samazināt glikēmijas līmeni (īpaši ēdienreizi), pateicoties "neinsulīna" mehānismiem, palēninot kuņģa iztukšošanos un samazinot pārtikas devu.

Liraglutīds, nomācot apetīti, veicina liekā svara samazināšanos, galvenokārt samazinot viscerālo tauku masu.

Liraglutīds, tāpat kā vietējais cilvēka GLP-1, zināmā mērā spēj atjaunot ß-šūnu darbību, palielināt to masu un samazināt apoptozi, ko apstiprina aizkuņģa dziedzera beta šūnu funkcijas homeostatiskā modeļa novērtējums (HOMA indekss) un insulīna un proinsulīna attiecība. Tas uzlabo gan pirmo, gan otro insulīna sekrēcijas fāzi.

Farmakokinētika. Cilvēka GLP-1 analoga molekula Liraglutidā atšķiras no cilvēka GLP-1 tikai ar vienu aminoskābi, kas ir 97% homoloģija ar vietējo cilvēka GLP-1. Tādējādi nosaukums - "cilvēka GLP-1 analogs". Liraglutīds ir cilvēka GLP-1 analoga molekula, kas apvienota ar taukskābju molekulu, kas noved pie molekulu pašsavienošanās un Liraglutīda saistīšanās ar olbaltumvielām zemādas audos un rezultātā palēnina zāļu absorbciju. Maksimālās koncentrācijas plazmā sasniegšanas laikā pēc vienas subkutānas injekcijas ir 8-12 stundas. Lietojot katru dienu, stabila koncentrācija dienas laikā tiek uzturēta, sākot no 4. dienas..

Asinīs Liraglutīds gandrīz pilnībā (> 98%) ir saistīts ar asins albumīnu un pēc tam lēnām izdalās no šīs saites, radot specifisku efektu. Turklāt taukskābes klātbūtne preparātā nodrošina augstu fermentatīvās stabilitātes līmeni attiecībā pret dipeptidilpeptidāzi-4 (DPP-4) un neitrālās endopeptidāzes (NEP) fermentu, kas arī veicina zāļu darbības pagarināšanos. Rezultātā Liraglutide pussabrukšanas periods sasniedz 13 stundas, darbības ilgums ir 24 stundas un attiecīgi zāles lieto 1 reizi dienā. Liraglutīda darbība ir atkarīga no devas.

Liraglutīds tiek metabolizēts endogēni, tāpat kā lieli proteīni, izdalīšanās ceļā neiesaistot nevienu īpašu orgānu. Tikai 6% un 5% no ievadītā radioizotopa Liraglutide ir urīnā un izkārnījumos metabolītu veidā, kas saistīti ar Liraglutide. kas ļauj lietot Liraglutide pat pacientiem ar bezalkoholisko tauku aknu slimību un vieglu nieru mazspēju.

Liraglutīda kinētiskās līknes laukums (AUC, iedarbība) pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem tika samazināts attiecīgi par 13, 23 un 42%. Liraglutīda iedarbība pacientiem ar vieglu (CC 50-80 ml / min), mērenu (CC 30-50 ml / min) un smagu (CC) pacientiem

Vecumam, dzimumam, ķermeņa masas indeksam (ĶMI) un tautībai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz Liraglutide farmakokinētiskajām īpašībām.

Pētījumi par bērniem ar Liraglutide nav veikti.

Mijiedarbība ar citām zālēm. Liraglutīds praktiski nesadarbojas ar zālēm, kuras metabolizē citohroma P450 enzīmu sistēmas. Neliela kuņģa iztukšošanās kavēšanās, ko izraisa Liraglutide, var traucēt perorālo zāļu absorbciju. Liraglutīdam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz paracetamola, atorvastatīna, griseofulvīna, lizinoprila un digoksīna, etinilestradiola un levonorgestrela kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiskajiem parametriem. Pētījumi par liraglutīda un varfarīna mijiedarbību nav veikti.

Zāles, devas un ārstēšanas shēmas

VICTOZA

(NOVO NORDISK, Dānija) - liraglutīds, šķīdums subkutānai ievadīšanai, 6 mg / 1 ml; kārtridži šļirces pildspalvveida pilnšļircēs pa 3 ml, 18 mg vienā šļirces pildspalvveida pilnšļircē

Zāles Victoza injicē tikai subkutāni 1 reizi dienā. vēderā, augšstilbā vai plecā jebkurā laikā, neatkarīgi no ēdiena uzņemšanas. Zāles ieteicams ievadīt apmēram tajā pašā dienas laikā, kas pacientam ir ērti. Sākotnējā zāļu deva ir 0,6 mg / dienā. Pēc zāļu lietošanas vismaz vienu nedēļu deva jāpalielina līdz 1,2 mg. Lai panāktu vislabāko glikēmijas kontroli, Victoza devu var palielināt līdz maksimālajai 1,8 mg devai, bet tikai pēc tam, kad to vismaz 1,2 nedēļas lieto 1,2 mg devā. Lai pielāgotu Viktoza zāļu devu, glikozes līmeņa asinīs pašpārbaude nav nepieciešama.

Nav nepieciešams pielāgot zāļu Victoza devu atkarībā no vecuma, lai gan zāļu lietošanas pieredze pacientiem no 75 gadu vecuma un vecākiem šodien ir maza.

Indikācijas un efektivitāte. Zāles Victoza (Liraglutide) T2DM var lietot kā:

- monoterapija kā papildinājums diētai un fiziskām aktivitātēm;

- kā daļa no kombinētās terapijas ar metformīnu, sulfonilurīnvielas atvasinājumiem (PSM) vai metformīnu un pioglitazonu;

- pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli uz iepriekšējās terapijas fona ar 1-2 perorālām hipoglikēmiskām zālēm (PAD), lietojot maksimāli pieļaujamās metfomīna un PSM devas.

.Zāles Victoza var izmantot T2DM kā monoterapiju, un šajā gadījumā tas izraisa ievērojamu (2,1% ar HbA 1 c> 9,5%) un ilgstošu (12 mēnešu) HbA1c indeksa samazināšanos, salīdzinot ar to pašu rādītāju pacientiem saņemot glimepirīda terapiju. Un to pacientu skaits, kuri sasniedza HbA1c līmeni

Zāles Victoza ieteicams izrakstīt papildus pašreizējai terapijai ar metformīnu vai kombinētai terapijai ar metformīnu un pioglitazonu. Metformīnu un / vai pioglitazonu var turpināt lietot ar tādu pašu devu. Victoza var lietot arī kopā ar sulfas zālēm vai kombinācijā ar sulfanilamīda / metformīna kombinēto terapiju. Lai pielāgotu Victoza devu, glikozes līmeņa asinīs pašpārbaude nav nepieciešama - GLP-1 analoga dēļ tā nevar nokrist zem normas. Tomēr, ja Victoza tiek kombinēts ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem, hipoglikēmijas risks ir ļoti reāls, un tāpēc šajos gadījumos vismaz terapijas sākumā ir nepieciešama bieža glikēmijas pašpārbaude. Pievienojot Victoza sulfanilamīda terapijai, var būt nepieciešams samazināt sulfonamīda devu, lai samazinātu hipoglikēmijas risku.

26. nedēļā, kad zāles lietoja kombinācijā ar metformīnu, sulfonilurīnvielas atvasinājumiem vai metformīna kombināciju ar tiazolidīndionu, ievērojami palielinājās to pacientu skaits, kuri sasniedza HbA1c ≤ 6,5%, salīdzinot ar to pacientu skaitu, kuri saņēma terapiju ar tabletēm ar hipoglikēmiju, bez Victoza pievienošanas.... Victoza kombinētā terapijā ar metformīnu + glimepirīdu vai metformīnu + rosiglitazonu 26 nedēļas izraisīja ievērojamu un ilgstošu HbA1c samazināšanos, salīdzinot ar placebo.

Glikozes līmenis tukšā dūšā samazinājās par 0,7-2,4 mmol / l, vienlaikus lietojot Victoza gan monoterapijā, gan kombinācijā ar vienu vai diviem perorāliem hipoglikemizējošiem līdzekļiem. Šis samazinājums tika novērots jau pirmajās divās nedēļās no ārstēšanas sākuma..

Atkarībā no vecuma Viktora deva nav jāpielāgo, lai gan zāļu lietošanas pieredze pacientiem no 75 gadu vecuma un vecākiem šodien ir maza. Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina.

Victoza samazina ķermeņa svaru. Terapija ar liraglutīdu ļauj droši un pastāvīgi samazināt ķermeņa svaru, galvenokārt tāpēc, ka samazinās viscerālo un vēdera tauku daudzums. 52 nedēļu ilgas monoterapijas laikā ar Victoza tika novērots ķermeņa masas samazinājums vidēji par 1,0-2,8 kg. Svara zudums tiek novērots, ja Viktoza tiek kombinēts ar metformīnu, glimepirīdu un / vai rosiglitazonu. Lietojot Victoza un metformīnu, zemādas tauku daudzums samazinājās par 13-17%. Vislielākais ķermeņa svara samazinājums tika novērots pacientiem ar sākotnēji paaugstinātu ķermeņa masas indeksu (ĶMI). Svara zudums nebija atkarīgs no nelabuma kā ārstēšanas blakusparādības

Visos klīniskajos pētījumos zāles Victoza izraisīja sistoliskā asinsspiediena pazemināšanos vidēji par 2,3-6,7 mm Hg un pirms ķermeņa masas samazināšanās sākuma..

Blakusparādības, ierobežojumi un kontrindikācijas. Pacienti labi panes Victoza. Visbiežāk novērotās blakusparādības, kas saistītas ar liraglutīda lietošanu, ir kuņģa-zarnu trakta traucējumi: slikta dūša, caureja un dažreiz vemšana. Šīs nevēlamās blakusparādības parasti ir vieglas, biežāk sastopamas terapijas sākumā, un, turpinoties ārstēšanai, reakcijas smagums pakāpeniski samazinās, līdz dispepsijas simptomi pilnībā apstājas..

Pacienti labi panes Victoza.

Visbiežāk novērotās blakusparādības, kas saistītas ar liraglutīda lietošanu, ir kuņģa-zarnu trakta traucējumi: slikta dūša, caureja un dažreiz vemšana. Šīs nevēlamās blakusparādības parasti ir vieglas, biežāk sastopamas terapijas sākumā, un, turpinoties ārstēšanai, reakcijas smagums pakāpeniski samazinās, līdz dispepsijas simptomi pilnībā apstājas..

Hipoglikēmisko stāvokļu attīstības risks, lietojot liraglutīda monoterapiju, ir salīdzināms ar placebo. Kombinācijā ar citām hipoglikemizējošām zālēm hipoglikēmijas biežums var palielināties atkarībā no hipoglikēmisko zāļu veida un devas, kombinācijā ar kurām lieto Victoza.

Aprakstīta C-šūnu hiperplāzijas un C-šūnu audzēju (ieskaitot karcinomu) attīstība pētījumos ar pelēm un žurkām, lietojot liraglutīdu devās, kas ievērojami pārsniedz T2DM ārstēšanā lietotās devas. Tomēr attiecībā uz cilvēkiem šāda liraglutīda darbība pašlaik nav pierādīta. Klīniskajos pētījumos, ieskaitot ilgtermiņa, biežākās vairogdziedzera blakusparādības, lietojot Victoza, bija labdabīgi vairogdziedzera jaunveidojumi, paaugstināts kalcitonīna līmenis serumā un goiter, kas tika reģistrēti 0,5%, 1% un 0,8 % pacientu attiecīgi.

Ņemot vērā iepriekš minētos pētījumu rezultātus, liraglutīds ir kontrindicēts tikai ārkārtīgi retos gadījumos, proti, pacientiem ar MTC medulārā vairogdziedzera vēža ģimenes formām un pacientiem ar 2. tipa multiplās endokrīnās neoplāzijas sindromu (MEN 2).

Klīnisko pētījumu programmā liraglutīds ziņoja par 7 pankreatīta gadījumiem pacientiem, kuri saņēma terapiju ar šo GLP-1 analogu (2,2 uz 1000 pacientiem gadā). Dažiem no šiem pacientiem bija citi pankreatīta riska faktori (žultsakmeņu slimības vēsture, alkohola lietošana). Vairākiem pacientiem, kas iekļauti LEAD programmā, bija norāde uz iepriekšēju akūtu vai hronisku pankreatītu. Turklāt nevienam no viņiem ārstēšanas laikā ar liraglutīdu neizraisīja pankreatītu..

Tādējādi pašlaik nav pietiekamu datu, lai noteiktu cēloņsakarību starp akūta pankreatīta attīstības risku un Liraglutide terapiju..

Tajā pašā laikā jāpatur prātā, ka pankreatīta attīstības risks pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ir 2,8 reizes lielāks nekā vispārējā populācijā un ir aptuveni 4,2 gadījumi uz 1000 pacientiem gadā. Šajā sakarā, ja pacientam anamnēzē ir pankreatīts vai žultsakmeņu slimība vai viņš hroniski lieto alkoholu, zāles Victoza jālieto piesardzīgi.

Pašlaik ir ierobežota pieredze par zāļu Victoza lietošanu pacientiem ar aknu mazspēju, tāpēc to lietošana ir kontrindicēta jebkuras pakāpes aknu mazspējas gadījumā..

Victoza ir kontrindicēta sievietēm grūtniecības un zīdīšanas laikā, jo šajos apstākļos pētījumi ar personu ar liraglutīdu nav veikti.

Zāļu Victoza lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, t.sk. pacientiem ar nieru mazspēju beigu stadijā.

Ierobežotās pieredzes dēļ pacientiem ar HF I un II funkcionālo klasi ieteicams lietot piesardzīgi atbilstoši NYHA klasifikācijai; vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumi; personas, kas vecākas par 75 gadiem.

Kontrindikācijas zāļu Victoza lietošanai:

- 1. tipa cukura diabēts;

- zīdīšanas periods;

- paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai citām sastāvdaļām, kas veido zāles.

- smaga nieru disfunkcija (GFR

- aknu funkcijas pārkāpumi;

- sirds mazspēja III un IV funkcionālajā klasē pēc NYHA klasifikācijas;

FDA apstiprināja pirmo iekšķīgi lietojamo GLP-1 receptoru agonistu 2. tipa diabētam

20. septembrī ASV Pārtikas un zāļu pārvaldes (FDA) vietnē parādījās informācija, ka Amerikas Savienotajās Valstīs zāles Semaglutide ir apstiprinātas 2. tipa cukura diabēta (DM) pacientu ārstēšanai. Iepriekš šis glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) receptora agonists, tāpat kā citas šīs klases zāles, bija pieejams tikai injicējamā formā (injekcijas bija nepieciešamas katru nedēļu), kas, pēc ekspertu domām, varētu negatīvi ietekmēt pacientu terapijas ievērošanu..

Semaglutīds kļuva par pirmo GLP-1 receptoru agonistu medikamentu, kas pieejams tablešu formā (divas 7 un 14 mg devu iespējas). Priekšnoteikumi FDA apstiprināšanai bija daudzgadīgas, daļēji pabeigtas PIONEER pētījumu programmas rezultāti, iesaistot 10 klīniskajos pētījumos kopumā vairāk nekā 8000 pacientus ar 2. tipa cukura diabētu..

Nozīmīgākais no tiem no zāļu tirgus apstiprināšanas viedokļa bija PIONEER 6 pētījums, kas publicēts šī gada augusta beigās žurnālā NEJM. Pētījuma mērķis bija novērtēt Semaglutide perorālās formas kardiovaskulāro drošību pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ar augstu kardiovaskulāro risku. Pētījums tika veikts, izmantojot mazvērtības dizainu, un tā galvenais rezultāts bija Semaglutide perorālās formas kardiovaskulārās drošības apstiprinājums salīdzinājumā ar placebo..

Atgādinām, ka GLP-1 receptoru agonisti, kuru pārstāvis ir Semaglutīds, kā arī nātrija glikozes 2. atbalstītāja inhibitori ir vienīgie pretdiabēta līdzekļi, kuriem ir pierādīta spēja samazināt kardiovaskulāro notikumu risku pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Tādējādi attiecībā uz Semaglutide tika veikts SUSTAIN-6 pētījums, kurā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un augstu sirds un asinsvadu slimību attīstības risku zāles pārspēja placebo attiecībā uz tās ietekmi uz primāro mērķa punktu (sirds un asinsvadu mirstība, nemirstīgs miokarda infarkts, insults; relatīvais risks 0,74; 95% ticamības intervāls 0,58-0,95; p = 0,02).

Pašlaik uzņēmums gaida Eiropas Zāļu aģentūras apstiprinājumu perorālajam semaglutīda ievadīšanai (paredzēts 2020. gada 1. ceturksnī)

2. Husain M, Birkenfeld A, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz F, Franco D et al. N Engl J Med. 2019; 381 (9): 841-851.

3. Marso S, Bain S, Consoli A, Eliaschewitz F, Jodar E, Leiter L un citi. N Engl J Med. 2016; 375 (19): 1834-1844.

Byeta Long ir jauna glikagonam līdzīga 1. peptīda receptoru agoniste

Insulinotropo hormonu (inkretīnu) - glikagonam līdzīgā peptīda 1 (GLP-1) un glikozes atkarīgā insulinotropiskā peptīda (GIP) - atklāšana veicināja zinātnieku un klīnicistu viedokļa maiņu par 2. tipa cukura diabēta (DM) ārstēšanas stratēģiju. Ir konstatēts, ka gandrīz 70% insulīna sekrēcijas pēc ēšanas veseliem cilvēkiem ir tieši inkretīna efekta dēļ, kas ievērojami samazinās pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, un traucēta glikozes tolerance. Šis atklājums kalpoja par impulsu jaunu zāļu radīšanai, pamatojoties uz inkretīna efektu: dipeptidilpeptidāzes 4 inhibitoriem un GLP-1 receptoru agonistiem..
GLP-1 receptoru agonista eksenatīda starptautisko kontrolēto daudzcentru pētījumu rezultāti ir parādījuši tā augsto efektivitāti un drošību pacientiem ar lieko svaru un aptaukošanos ar 2. tipa cukura diabētu. Klīniski nozīmīgi ir arī tas, ka terapija ar eksenatīdu neizraisa smagu hipoglikēmiju, jo GLP-1 ietekme ir atkarīga no glikozes līmeņa asinīs..
Neskatoties uz eksenatīda augsto efektivitāti ogļhidrātu metabolisma mērķrādītāju sasniegšanā, apetītes un ķermeņa svara samazināšanā, pacienta attieksme pret ārstēšanu joprojām ir zema. Lai palielinātu terapijas atbilstību, eksenatīds ir izstrādāts ar shēmu reizi nedēļā. Tas ir pasaulē pirmais ilgstošās darbības GLP-1 receptoru agonists, kas reģistrēts pasaulē. Šīs zāles klīniskajos pētījumos ir piedalījušies vairāk nekā 18 000 pacientu.
2011. gada jūnijā ilgstošas ​​darbības Exenatīdu apstiprināja Eiropas Medicīnas aģentūra ar tirdzniecības nosaukumu Bydureon, 2012. gadā - ar tādu pašu nosaukumu arī ASV Pārtikas un zāļu pārvalde. 2017. gada martā šīs zāles apstiprināja un reģistrēja Krievijas Veselības ministrija ar tirdzniecības nosaukumu Byeta Long.

Insulinotropo hormonu (inkretīnu) - glikagonam līdzīgā peptīda 1 (GLP-1) un glikozes atkarīgā insulinotropiskā peptīda (GIP) - atklāšana veicināja zinātnieku un klīnicistu viedokļa maiņu par 2. tipa cukura diabēta (DM) ārstēšanas stratēģiju. Ir konstatēts, ka gandrīz 70% insulīna sekrēcijas pēc ēšanas veseliem cilvēkiem ir tieši inkretīna efekta dēļ, kas ievērojami samazinās pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, un traucēta glikozes tolerance. Šis atklājums kalpoja par impulsu jaunu zāļu radīšanai, pamatojoties uz inkretīna efektu: dipeptidilpeptidāzes 4 inhibitoriem un GLP-1 receptoru agonistiem..
GLP-1 receptoru agonista eksenatīda starptautisko kontrolēto daudzcentru pētījumu rezultāti ir parādījuši tā augsto efektivitāti un drošību pacientiem ar lieko svaru un aptaukošanos ar 2. tipa cukura diabētu. Klīniski nozīmīgi ir arī tas, ka terapija ar eksenatīdu neizraisa smagu hipoglikēmiju, jo GLP-1 ietekme ir atkarīga no glikozes līmeņa asinīs..
Neskatoties uz eksenatīda augsto efektivitāti ogļhidrātu metabolisma mērķrādītāju sasniegšanā, apetītes un ķermeņa svara samazināšanā, pacienta attieksme pret ārstēšanu joprojām ir zema. Lai palielinātu terapijas atbilstību, eksenatīds ir izstrādāts ar shēmu reizi nedēļā. Tas ir pasaulē pirmais ilgstošās darbības GLP-1 receptoru agonists, kas reģistrēts pasaulē. Šīs zāles klīniskajos pētījumos ir piedalījušies vairāk nekā 18 000 pacientu.
2011. gada jūnijā ilgstošās darbības zāļu Exenatīdu apstiprināja Eiropas Medicīnas aģentūra ar tirdzniecības nosaukumu Bydureon, 2012. gadā - ASV Pārtikas un zāļu pārvalde ar tādu pašu nosaukumu. 2017. gada martā Krievijas Veselības ministrija apstiprināja un reģistrēja šīs zāles ar tirdzniecības nosaukumu Bayeta Long.

Glikozes homeostāzi organismā dienas laikā regulē daudzi endokrīnās un neiroregulācijas mehānismi. Galvenā loma ir aizkuņģa dziedzera hormoniem (insulīnam, glikagonam), inkretīniem un veģetatīvajai nervu sistēmai [1].

Kuņģa-zarnu trakta signālu nozīme glikozes homeostāzes hormonālajā regulācijā apstiprina inkretīnu iedarbību (1. att.) [2]. Tika konstatēts, ka pēc iekšķīgas glikozes lietošanas tiek novērota izteiktāka insulīna sekrēcijas palielināšanās nekā pēc intravenozas infūzijas, ko papildina līdzīgs glikēmijas pieaugums. Tas ir saistīts ar inkretīnu izdalīšanos dažādās gremošanas trakta daļās, reaģējot uz orālo stresu.

Incretīni pieder pie hormonu ģimenes, kas stimulē insulīna sekrēciju, reaģējot uz pārtikas uzņemšanu. Līdz 70% insulīna sekrēcijas pēc ēšanas veseliem cilvēkiem precīzi izskaidro ar inkretīna efektu. Pēdējais ir ievērojami samazināts 2. tipa cukura diabēta gadījumā un traucēta glikozes tolerance.

Vissvarīgākie inkretīni ir no glikozes atkarīgais insulinotropais polipeptīds (GIP), kas pazīstams kā kuņģa inhibējošais polipeptīds, un glikagonam līdzīgais peptīds 1 (GLP-1).

No glikozes atkarīgs insulinotropais polipeptīds

GIP pieder glikagona-sekretīna peptīdu ģimenei.

Hormonu izdala divpadsmitpirkstu zarnas gļotādas K-šūnas un tievās zarnas proksimālā daļa. Polipeptīdu sekrēciju stimulē ogļhidrāti un tauki. Reaģējot uz pārtikas uzņemšanu, tā koncentrācija asins plazmā parasti palielinās 10–20 reizes [3].

Glikagonam līdzīgais peptīds 1

GLP-1 pieder peptīdu hormonu virsgrupai “glikagons - sekretīns”, ko vieno aminoskābju secības līdzība ar glikagona aminoskābju secību par 21–48%. Neskatoties uz to, ka šie peptīdi tiek veidoti no proglukagona, tie dažādos veidos ietekmē galvenos vielmaiņas procesus..

L šūnās (pārsvarā atrodas ileumā un resnajā zarnā) proglukagons tiek sašķelts nevis, veidojoties glikagonam, kā beta šūnās, bet atdaloties no GLP-1 un GLP-2 C-gala. Šie peptīdi ir gandrīz 50% homologi ar glikagonu.

GLP-1 ir īss pussabrukšanas periods no 60 līdz 90 sekundēm. Tāpēc dipeptidilpeptidāze 4 (DPP-4) to ļoti ātri metabolizē un inaktivē. Tādējādi palielinās varbūtība, ka GLP-1 darbība tiek pārnesta caur maņu neironiem zarnās un aknās, kas ekspresē GLP-1 receptoru. Šajā sakarā ir svarīgi nošķirt neskartā hormona (atbildīgs par endokrīno darbību) mērījumus un neskartā hormona un tā metabolītu daudzumu, kas atspoguļo L-šūnu kopējo sekrēciju un līdz ar to arī iespējamo nervu darbību..

Ir pierādīts, ka GLP-1 sekrēcijas samazināšanās var veicināt aptaukošanās attīstību [4].

Glikagonam līdzīgā peptīda fizioloģiskā ietekme 1

GLP-1 fizioloģiskā ietekme tiek realizēta pēc mijiedarbības ar specifiskiem receptoriem, kas izpaužas daudzos orgānos un audos, tostarp aizkuņģa dziedzerī, kuņģī, tievajās zarnās, smadzenēs, hipofīzē, plaušās, nierēs, sirdī.

Galvenais GLP-1 mērķorgāns ir Langerhansa saliņas. GLP-1 insulinotropā aktivitāte, kas ir atkarīga no glikozes līmeņa asinīs, tiek realizēta, mijiedarbojoties ar specifiskiem receptoriem, kas atrodas beta šūnu membrānā. Jāatzīmē, ka GLP-1 aktivizē glikokināzes gēnu un gēnu, kas kodē 2. tipa glikozes transportieri, kas ir atbildīgi par insulīna sekrēcijas intracelulāro mehānismu. GLP-1 infūzijas rezultātā samazinās glikozes koncentrācija asinīs. Tiklīdz tā līmenis tuvojas normālām vērtībām, GLP-1 ietekme uz insulīna sekrēciju izbeidzas [5]. Tam ir liela klīniskā nozīme - GLP-1 nevar izraisīt smagu hipoglikēmiju.

GLP-1 veicina adekvātu beta šūnu sekrēcijas reakciju uz glikozi.

Pastāv apgriezta sakarība starp GLP-1 sekrēciju, reaģējot uz pārtikas uzņemšanu, un paaugstinātu insulīna rezistenci..

Vēl viena svarīga GLP-1 ietekme ir tā ietekme uz glikagona sekrēciju. Peptīds nomāc aizkuņģa dziedzera alfa šūnu glikagona sekrēciju. Turklāt šis efekts ir saistīts arī ar glikozes līmeni asinīs..

Tādējādi GLP-1 regulē glikozes koncentrāciju plazmā, modulējot gan insulīna, gan glikagona sekrēciju. Tas ir nepieciešams, lai uzturētu normālu glikozes toleranci un adekvātu insulīna sekrēciju pēc ēšanas..

Pašlaik ir zināmi šādi GLP-1 efekti:

  • pastiprina no glikozes atkarīgo insulīna sekrēciju;
  • uzlabo insulīna biosintēzi;
  • palielina insulīna gēna izpausmi;
  • palielina aizkuņģa dziedzera beta šūnu darbībai svarīgu gēnu izpausmi (glikokināze, 2. tipa glikozes transporteris utt.);
  • piemīt mitotiska iedarbība uz beta šūnām un veicina kanālu cilmes šūnu diferenciāciju;
  • nomāc beta šūnu apoptozi;
  • nomāc glikagona sekrēciju.

Turklāt GLP-1 saistās ar smadzeņu receptoriem un stimulē parasimpātiskos nervus, kas noved pie lēnākas kuņģa iztukšošanās, samazināta kuņģa (stimulēta ar pentagastrīnu un pārtiku) un aizkuņģa dziedzera sekrēcijas. Tā rezultātā glikozes ekskursija pēc ēšanas samazinās [6].

Jaunākie pierādījumi liecina, ka GLP-1 ir spēcīgs anoreksigēns hormons (līdzīgs leptīnam) un oreksigēnu hormonu, piemēram, gamma neiropeptīda un kortikoliberīna, antagonists. Darbojoties caur centrālajiem mehānismiem, tas regulē ēšanas paradumus un veicina sāta sajūtas attīstību [7]..

Inkretīni 2. tipa cukura diabēta ārstēšanā

2. tipa cukura diabēta gadījumā pastāv inkretīnu deficīts (2. attēls) [8], tāpēc endokrīnās iedarbības palielināšanos var uzskatīt par jaunu principu diabēta ārstēšanā..

Ir noskaidrots, ka GLP-1 ievadīšana pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu palīdz normalizēt aizkuņģa dziedzera beta šūnu jutīgumu pret glikozi, kā arī daļēji atjaunot insulīna sekrēcijas pirmo fāzi un pilnībā atjaunot otro fāzi hiperglikēmiskā skavas testa apstākļos..

Pašlaik zāles, kas ietekmē aktivitātes modulāciju un GLP-1 līmeni, ir GLP-1 analogi un imitatori (eksenatīds, liraglutīds, CJC-1131). Šīs grupas visvairāk pētītās zāles ir eksenatīds [9, 10].

Exenatīds (Byetta) ir GLP-1 mimētisks līdzeklis, kas ir sintētiska Exendin 4 forma.

Exendin 4 ir peptīds, kas izolēts no dzilto dzimtas ķirzakas (latīņu Heloderma suspectum) siekalu dziedzeriem, 53% homologs cilvēka GLP-1.

In vitro apstākļos sintētiskajam GLP-1 bija tāda pati spēja saistīties ar GLP-1 receptoru kā Exendin 4, kas ir īpaši svarīgi efektīvai insulīna sekrēcijas stimulēšanai pēc ēšanas (3. attēls) [11]..

Aminoskābju secības īpatnību dēļ (glicīns otrajā pozīcijā) sintezētais medikaments, atšķirībā no GLP-1, ir izturīgs pret DPP-4 [12-14].

Narkotiku Byeta lietošanas Krievijā pieredze ir 11 gadi. Gadu gaitā ir iegūts pietiekams datu apjoms par šādas terapijas augstu efektivitāti un drošību pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu..

Byetta subkutāna ievadīšana ļauj sasniegt vielmaiņas kontroli, palielināt šūnu jutību pret insulīnu, samazināt apetīti, ķermeņa svaru, glikagonu un brīvās taukskābes [7].

Neskatoties uz eksenatīda augsto efektivitāti mērķa ogļhidrātu metabolisma, apetītes regulēšanas un svara zaudēšanas sasniegšanā, pacienta attieksme pret ārstēšanu joprojām ir zema.

Viens no veidiem, kā palielināt ārstēšanas ievērošanu, ir samazināt zāļu, īpaši injekciju, lietošanas biežumu. Tātad, pētījumā, ko veica G. Derosa et al. (2017), tas ievērojami pieauga, kad pacienti nomainīja metformīnu ar ātras darbības izdalīšanos uz lēnu izdalīšanos. Pirmās lietošanas veids - divas līdz trīs reizes dienā, otrās - reizi dienā [15].

Lai izveidotu ilgstošu eksenatīda formu, tika izstrādāta unikāla ievadīšanas sistēma, izmantojot Medisorb mikrosfēras. Mikrosfēras sastāv no D, L-pienskābes un glikolskābes polimēra ar bioloģiski noārdāmu polimēru, kas sadalās ūdenī un oglekļa dioksīdā (4. attēls) [16–19].

Ilgstošas ​​iedarbības eksenatīds var samazināt lietošanas biežumu līdz vienai nedēļai.

Ilgstošas ​​darbības eksenatīda klīniskajos pētījumos piedalījās vairāk nekā 18 000 pacientu [20]..

2011. gada jūnijā zāles apstiprināja lietošanai Eiropas Medicīnas aģentūra un saņēma tirdzniecības nosaukumu Bydureon, 2012. gadā ar tādu pašu nosaukumu to apstiprināja ASV Pārtikas un zāļu pārvalde. Krievijas Veselības ministrija to apstiprināja un reģistrēja ar tirdzniecības nosaukumu Byeta Long 2017. gada martā.

Pašlaik ilgstošās darbības eksenatīda lietošanas klīniskā pieredze ir septiņi gadi..

Minimālā efektīvā koncentrācija ir 50 pg / ml, un tā tiek sasniegta otrajā Exenatide terapijas nedēļā ar 2 mg devu. Šī koncentrācija var ietekmēt glikēmiju tukšā dūšā [18].

Lai novērtētu iespējamību izrakstīt ilgstošas ​​darbības eksenatīdu 2 mg devā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu dažādos tā attīstības posmos, tika uzsākta DURATION klīnisko pētījumu programma. Terapijas ilgums bija 24-30 nedēļas, kam sekoja novērošanas periods.

Pētījuma primārais rezultāts bija glikētā hemoglobīna (HbA1c) līmeņa dinamika, sekundārais - ķermeņa svara, asinsspiediena izmaiņas, kardiovaskulārā riska marķieri, drošība un tolerance..

Pētījumā tika iekļauti pacienti ar HbA1c līmeni no 7,1 līdz 11,0%.

Salīdzinošās zāles bija Bayetta, sitagliptīns, pioglitazons, liraglutīds, glargīna insulīns.

Uz Byetta Long terapijas fona tika novērots pastāvīgs HbA1c vērtību samazinājums - septiņus gadus (5. attēls). Turklāt 53% pacientu terapija nebija jāpastiprina [21]..

DURATION-1 ir starptautisks, daudzcentru, randomizēts, atklāts pētījums par Byetta Long un īslaicīgas iedarbības eksenatīda efektivitāti un drošību, ko lieto papildus iekšķīgi lietojamām antihiperglikēmiskām zālēm. Šis ir unikāls ilgtermiņa pētījums par GLP-1 receptoru agonistiem.

Pacienti ar 2. tipa cukura diabētu tika randomizēti divās grupās atkarībā no terapijas veida: lietojot īslaicīgas iedarbības eksenatīdu 10 μg divas reizes dienā un ilgstošas ​​darbības 2 mg eksenatīdu vienu reizi nedēļā. Pēc 30 terapijas nedēļām tie, kas saņēma īslaicīgas iedarbības eksenatīdu, tika nomainīti uz ilgstošas ​​darbības eksenatīdu. 148 cilvēki veidoja Exenatide 2 mg nedēļā, 147 cilvēki - 10 μg Exenatīda grupas divas reizes dienā. 30 nedēļu ilgu novērošanu pabeidza 129 cilvēki, kuri saņēma Byetta Long un 130, kuri saņēma Byetta. Pirmais medikaments bija pārāks par otro, kontrolējot glikozes, glikagona un HbA1c līmeni tukšā dūšā (6. un 7. attēls) [19]. Īsas darbības eksenatīds vislabāk ietekmēja glikēmiju pēc ēšanas.

Pacientu grupā, kuri saņēma īsas darbības eksenatīdu un pārgāja uz Byetta Long, HbA1c samazinājās vēl vairāk, un piecu gadu laikā pēc novērošanas 88% pacientu bazālais insulīns nebija vajadzīgs [22]..

Turklāt pacientiem, kuriem nebija nepieciešama antihiperglikēmiskās terapijas pastiprināšana, septiņu gadu novērošanas laikā tika reģistrēts ķermeņa masas samazinājums par 6,45 kg (p 7% divu gadu laikā pēc diagnozes noteikšanas, ar terapijas intensifikācijas kavēšanos gadu, sirds un asinsvadu slimību attīstības risks augstāks nekā pacientiem ar HbA1c 2) un metformīna terapijā vai metformīna un sulfonilurīnvielas atvasinājumu kombinācijā nesasniedz mērķa glikēmiskos parametrus.

Ieteikumi glikozes līmeņa pazemināšanas terapijas pastiprināšanai 2. tipa cukura diabēta gadījumā

Kabatas vadlīnijas ārstiem par pacienta vadību
ar cukura diabētu un aptaukošanos
Žurnāla "Medicīnas padome" papildinājums

M.V. Šestakova, Krievijas Zinātņu akadēmijas akadēmiķe, medicīnas zinātņu doktore, prof., Diabēta institūta direktore, federālās valsts budžeta iestādes "Endokrinoloģisko pētījumu centrs" direktora vietniece zinātniskajā darbā

Specializētais izdevums medicīnas un farmācijas profesionāļiem.

RAE vienprātības vispārīgie noteikumi par glikozes līmeni pazeminošas terapijas uzsākšanu un pastiprināšanu 2. tipa diabēta gadījumā

1. Glikēmijas kontroles individuālās mērķvērtības noteikšana pēc HbA1c līmeņa Katram pacientam HbA1c mērķa līmeni nosaka individuāli, kas ir atkarīgs no pacienta vecuma vai paredzamā dzīves ilguma, slimības ilguma, asinsvadu komplikāciju klātbūtnes, hipoglikēmijas riska..

Individuālo HbA1c mērķu izvēli var ietekmēt arī citi faktori: motivācija, ārstēšanas ievērošana, pacienta izglītības līmenis, citu zāļu lietošana..

2. Terapeitiskās taktikas stratifikācija atkarībā no HbA1c bāzes līmeņa

RAE ekspertu padome nolēma, ka galvenajai vadlīnijai ārstēšanas stratēģijas izvēlē pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu jābūt glikētā hemoglobīna HbA1c rādītājam, jo ​​dienas laikā glikēmijas vērtībām ir liela mainība. Glikēmiskos parametrus (tukšā dūšā un pēc ēšanas) var izmantot lēmumu pieņemšanai, ja nav iespējams iegūt HbA1c rezultātus (1. pielikums. Glikētā hemoglobīna HbA1c atbilstība dienas vidējai glikozes koncentrācijai plazmā).

  • Dzīvesveida izmaiņas (svara zudums ar lieko svaru, viegli sagremojamu ogļhidrātu un piesātināto tauku ierobežošana, palielināta fiziskā slodze) ir 2. tipa diabēta terapijas pamats jebkurā sākotnējā vielmaiņas kontroles līmenī. Pacientu izglītošana un motivācija jāsāk nekavējoties. Neskatoties uz to, zemā šīs ārstēšanas bez narkotikām ievērošana nosaka nepieciešamību pēc zāļu terapijas. Tāpēc terapija ar hipoglikemizējošām zālēm pārliecinošā vairumā gadījumu tiek pievienota dzīvesveida izmaiņām jau slimības sākumā..
  • Ja sākotnējais HbA1c ir 6,5–7,5%, mērķa glikēmijas vērtību sasniegšana ir iespējama, lietojot monoterapiju ar hipoglikēmiskiem līdzekļiem. Ja ar monoterapiju nav iespējams sasniegt izvirzītos mērķus, tad nākotnē ir iespējams izmantot kombinētu ārstēšanu (divas vai trīs zāles).
  • Ja sākotnējais HbA1c ir 7,6–9,0%, kombinētā terapija jāsāk nekavējoties. Ja neefektīva, ir iespējams izmantot trīs glikozes līmeni pazeminošu zāļu kombināciju vai insulīna terapiju.
  • Ja sākotnējais HbA1c ir lielāks par 9,0%, smagu klīnisko simptomu (svara zudums, slāpes, poliūrija utt.) Klātbūtnē jānosaka insulīna terapija (izolēta vai kombinācijā ar PSSP). Nākotnē, ja tiks sasniegti vielmaiņas kontroles mērķi, pacientu var pāriet uz kombinētu ārstēšanu bez insulīna. Ja sākumā nav dekompensācijas klīnisko simptomu, ir iespējams izrakstīt divu vai trīs antihiperglikēmisko zāļu kombināciju, kas ietekmē dažādus hiperglikēmijas mehānismus..

1. attēls. Glikozes līmeni pazeminošās terapijas pastiprināšana ar sākotnējo HbA1c vērtību līdz 7,5%. Algoritmi specializētai medicīniskai aprūpei pacientiem ar cukura diabētu, 8. izdevums, 2017.

Pieņemot lēmumu mainīt (pastiprināt) iepriekš nozīmēto terapiju

  • Antihiperglikēmijas terapijas efektivitāti pēc HbA1c līmeņa kontrolēt ieteicams ik pēc 3 mēnešiem. Izrakstīto antihiperglikēmisko zāļu devas titrēšana līdz maksimāli efektīvai (panesamajai) tiek veikta saskaņā ar glikēmijas paškontroles datiem.
  • Glikozes līmeni pazeminošās terapijas maiņa (pastiprināšana) tās neefektivitātes gadījumā (t.i., ja netiek sasniegti individuāli HbA1c mērķi) jāveic ne vēlāk kā 6 mēnešus vēlāk; veselības pasliktināšanās gadījumā vai ja nav ārstēšanas efektivitātes pazīmju, lēmumu par pastiprināšanu var pieņemt agrāk.
  • Drošība un efektivitāte ir prioritāte ārstēšanas izvēlē. Gan terapijas sākumā, gan jebkurā ārstēšanas posmā jāpiemēro individuāla pieeja.

Visbiežāk lietotās antihiperglikēmisko zāļu grupas ir biguanīdi, 4. tipa dipeptidilpeptidāzes inhibitori (iDPP-4), 2. tipa nātriju atkarīgie glikozes kotransporteru inhibitori (INGLT-2), GLP-1 agonisti, SM atvasinājumi, tiazolidinedioni (TZD). Retāk lietotās zāļu grupas ir glinīdi un α-glikozidāzes inhibitori.

2. attēls. 2. tipa cukura diabēta farmakoterapija

Saskaņā ar specializētās medicīniskās aprūpes algoritmiem pacientiem ar cukura diabētu, PSSP monoterapiju var noteikt slimības sākumā HbA1c līmenīProblēma Ieteicams (prioritāte) Drošs / neitrāls Nav ieteicamsApstiprināta sirds un asinsvadu slimība 1 (izņemot sirds mazspēju)iNGLT-2 (empagliflozīns 2); aGPP-1 (liraglutīds)metformīns; CM; iDPP-4yu; aGPP-1; IGLT-23; TZD; Akarboze, insulīniCM (glibenklamīds)SirdskaiteiNGLT-2 (empagliflozīns 2)metformīns; iDPP-4; aGPP-1; IGLT-23; Akarboze, insulīni (piesardzība sākumā)SM (glibenklamīds) TZD iDPP-4 (saksagliptīns)CKD ar 1-3a (GFR ≥ 45 ml / min / 1,73 m2)IGLT-2 (empaglif-losīns 2); CM (gliklazīds MB); aGPP-1 (liraglutīds)metformīns; CM; TZD; iDPP-4; aGPP-1; INGLT-2 3 (dapagliflozīns nav ieteicams lietot GFR 2); insulīni; AkarbozeSM (glibenklamīds) (GFR 2)CKD ar 3b-5 (GFR 2)iDPP-4; AkarbozeCM (glibenklamīds); metformīns; IGLT-2; aGPP-1 (ar GFR 2); TZD; Akarboze; iDPP-4 (gosogliptīns)Aptaukošanāsmetformīns; aGPP-1; IGLT-2iDPP-4; AkarbozeTie izraisa ķermeņa masas palielināšanos (bet, ja tas ir klīniski nepieciešams, jānosaka, neņemot vērā šo efektu); CM; TZD; insulīni

  1. Tas attiecas uz vismaz vienas no šīm slimībām un / vai stāvokļu klātbūtni: IHD (miokarda infarkts anamnēzē, koronāro artēriju šuntēšana / stentēšana, IHD ar viena vai vairāku koronāro asinsvadu bojājumiem); išēmisks vai hemorāģisks insults anamnēzē; perifēro artēriju slimība (ar simptomiem vai bez tiem).
  2. Saskaņā ar EMPA-REG OUTCOME pētījumu.
  3. Tiek turpināti pētījumi par citu iNGLT-2 klases zāļu sirds un asinsvadu un nieru drošības aspektiem. Avots: Algoritmi specializētai medicīniskai aprūpei pacientiem ar cukura diabētu, 8. izdevums / red. I.I. Dedova, M.V. Šestakova, A. Ju. Mayorovs. M., cukura diabēts, 2017, 20 (1S): 1-12

Citas grāmatas nodaļas:

© Visas tiesības aizsargātas. Nevienu šīs grāmatas daļu nedrīkst reproducēt nekādā veidā bez autortiesību īpašnieku rakstiskas atļaujas..

Publikācijas Par Virsnieru Dziedzeri

Kā vairogdziedzeris ietekmē sirds darbu?

Dažās vairogdziedzera slimībās endokrinologs izraksta konsultāciju ar kardiologu. Daudzi cilvēki ignorē šos ieteikumus, nezinot, kā vairogdziedzeris ietekmē sirdi.

10 pazīmes par vairogdziedzera problēmu un 7 soļi vairogdziedzera veselībai

Saskaņā ar statistiku vairāk nekā miljonam krievu ir problēmas ar vairogdziedzeri. Tajā pašā laikā puse no viņiem pat neuzskata par gaidāmajiem draudiem. 90% no visām vairogdziedzera slimībām ir hipotireoze vai vāja (nepietiekama) vairogdziedzera funkcija.