Angiotenzīna receptoru blokatoru lietošana arteriālās hipertensijas ārstēšanā

Kāda ir angiotenzīna receptoru blokatoru priekšrocība salīdzinājumā ar citām antihipertensīvo zāļu grupām, īpaši ar AKE inhibitoriem? Kāda ir dažādu angiotenzīna receptoru blokatoru salīdzinošā efektivitāte? Pamatojoties uz reprezent

Kāda ir angiotenzīna receptoru blokatoru priekšrocība salīdzinājumā ar citām antihipertensīvo zāļu grupām, īpaši ar AKE inhibitoriem?
Kāda ir dažādu angiotenzīna receptoru blokatoru salīdzinošā efektivitāte?

Pamatojoties uz reprezentatīvu izlasi (1993), var apgalvot, ka arteriālās hipertensijas (AH) izplatība Krievijā ir 39,2% vīriešu un 41,1% sieviešu vidū. Tajā pašā laikā tikai 58,9% sieviešu un 37,1% vīriešu zina par slimības esamību, 46,7% un 21,6% saņem ārstēšanu (ieskaitot efektīvu - 17,5% un 5,7%) (pirmais ziņojums Arteriālās hipertensijas izpētes zinātniskās biedrības, Viskrievijas Kardioloģijas zinātniskās biedrības, Starpresoru kardiovaskulāro slimību padomes eksperti, 2000. gada eksperti). Hipertensijas slimnieku ārstēšanas taktiku pašlaik regulē Pasaules Veselības organizācijas (PVO) un Starptautiskās hipertensijas biedrības (IHP) ekspertu ieteikumi (PVO-IOG, 1999) un uz šī pamata izstrādātie nacionālie ieteikumi hipertensijas diagnosticēšanai un ārstēšanai (All-Russian Scientific Kardioloģijas biedrības Hipertensijas nodaļa, 2001). Saskaņā ar šiem ieteikumiem hipertensijas ārstēšanas mērķis ir samazināt kopējo kardiovaskulārās saslimstības un mirstības risku, kas nozīmē asinsspiediena pazemināšanos līdz mērķa līmenim (mazāk nekā 140/90 mm Hg), kā arī visu identificēto riska faktoru korekciju (piemēram, adekvāta hiperholesterinēmijas ārstēšana), cukura diabēts). Tā kā hipertensijas kursa ārstēšana ir neefektīva (vairumā gadījumu hipertensiju nevar izārstēt), pacientam pastāvīgi jāsaņem individuāli izvēlēta antihipertensīvā terapija.

Hipertensijas ilgstošai ārstēšanai pašlaik tiek izmantoti b blokatori, diurētiskie līdzekļi, angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori, angiotenzīna receptoru blokatori, kalcija antagonisti, a blokatori. Kā zināms, angiotenzīnam II ir svarīga loma arteriālās hipertensijas patoģenēzē, kas izraisa vazokonstrikciju, aldosterona sintēzes stimulēšanu un tā izdalīšanos, nātrija reabsorbciju nierēs, sirds muskuļa augšanu, asinsvadu gludo muskuļu šūnu proliferāciju, palielinātu perifēro noradrenerģisko aktivitāti un virkni citu iedarbību. Tādēļ angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori, kas novērš angiotenzīna I pārveidošanos par angiotenzīnu II, un angiotenzīna receptoru blokatori pašlaik tiek uzskatīti par daudzsološākajiem hipertensijas zāļu korekcijā. Lai arī plaši izmantotie AKE inhibitori ir ļoti efektīvi, tomēr tiem ir vairākas blakusparādības (tostarp klepus, angioneirotiskā tūska), jo tie ietekmē bradikinīna un P vielas metabolismu [4]..

Angiotenzīna receptoru blokatoriem ir vairākas priekšrocības salīdzinājumā ar AKE inhibitoriem - tie precīzāk un efektīvāk nomāc renīna-angiotenzīna sistēmas aktivācijas kardiovaskulāros efektus. Pašlaik šo "jaunāko" antihipertensīvo zāļu grupu (pirmā no tām ir losartāns, sintezēta 1988. gadā) pārstāv vairākas zāles, kas savā starpā nedaudz atšķiras pēc darbības mehānisma, farmakokinētiskajām īpašībām..

Pēc ķīmiskās struktūras izšķir bifeniltetrazola atvasinājumus (losartānu, irbesartānu, kandesartānu), nefeniltetetrazola savienojumus (eprosartānu, telmisartānu) un neheterocikliskus savienojumus (valsartānu); atkarībā no aktīvā metabolīta klātbūtnes - priekšzāles (losartāns, kandesartāns) un aktīvās ārstnieciskās vielas (valsartāns, irbesartāns, telmisartāns, eprosartāns); atkarībā no antagonisma veida ar angiotenzīnu II, konkurējošiem antagonistiem (losartāns, eprosartāns) un nekonkurējošiem (valsartāns, irbesartāns, kandesartāns, telmisartāns). Dažādu angiotenzīna receptoru blokatoru galvenās īpašības ir norādītas tabulā. 1.

Angiotenzīna receptoru blokatoru antihipertensīvā iedarbība galvenokārt ir saistīta ar angiotenzīna II vazokonstriktora efekta nomākšanu, kas tiek realizēta caur asinsvadu sieniņu receptoriem. Turklāt angiotenzīna II receptoru blokāde izraisa aldosterona sekrēcijas samazināšanos, nātrija un ūdens reabsorbcijas samazināšanos nieru kanāliņu proksimālajā segmentā..

Zināmu lomu hipotensīvajā efektā var spēlēt, stimulējot II tipa angiotenzīna receptorus ar paaugstinātu (I tipa receptoru blokādes dēļ) angiotenzīna II līmeni. Tiek pieņemts, ka otrā veida angiotenzīna II receptoru stimulēšana var izraisīt vazodilatāciju un proliferatīvo procesu nomākšanu..

Tajā pašā laikā elektrofizioloģiskie pētījumi ar dzīvniekiem parādīja, ka angiotenzīns II, aktivizējot noradrenerģisko neironu presinaptiskos angiotenzīna receptorus simpātiskajā nervu sistēmā, palielina norepinefrīna izdalīšanos. Pētot dažādu angiotenzīna receptoru antagonistu (valsartāna, irbesartāna, losartāna, eprosartāna) ietekmi uz simpātisko izgrūšanu, ko deceribrētās normotensīvās žurkās stimulēja muguras smadzeņu kairinājums, inhibējošais efekts tika novērots tikai eprosartānā [6]. Tādējādi klīniskajā praksē eprosartāns (tevetens) ir vienīgais līdzeklis savā grupā, kas terapeitiskās devās var bloķēt gan presinaptiskos, gan angiotenzīna receptorus asinsvados..

Terapeitiskās devās lietotie angiotenzīna receptoru blokatori vidēji samazina sistolisko asinsspiedienu par 10-20 mm Hg. Art. un diastoliskais - par 10-15 mm Hg. Art., Kas parādīts lielā skaitā pētījumu. Maksimālais asinsspiediena pazemināšanās lielākajai daļai pacientu tiek sasniegta pēc 3-4 ārstēšanas nedēļām.

Piemēram, šeit ir vairāki klīniskie pētījumi par eprosartāna efektivitāti. 8 nedēļu dubultmaskēts, placebo kontrolēts, randomizēts, klīnisks (243 pacienti ar vieglu vai vidēji smagu arteriālu hipertensiju) eprosartāna (Teveten devā 600 mg vienu reizi dienā) pētījums parādīja, ka zāles pazemina asinsspiedienu ievērojami efektīvāk nekā placebo [3 ]: eprosartāna grupā sistoliskais asinsspiediens pazeminājās par 6 mm Hg. Art., Diastoliskais - par 7,5 mm Hg. Art. atšķirība salīdzinājumā ar rezultātiem placebo grupā bija statistiski nozīmīga. Terapija tika uzskatīta par efektīvu, ja diastoliskais spiediens sēdus stāvoklī samazinājās līdz 90 mm Hg. Art. vai diastoliskā asinsspiediena pazemināšanās no sākotnējā līmeņa bija 10 mm Hg. Art. un vēl. Eprosartāna grupā terapija bija efektīva 42% pacientu, placebo grupā - 21% pacientu.

Attiecība starp eprosartāna devu un asinsspiediena pazemināšanās līmeni tika novērtēta daudzcentru, dubultaklā, paralēlā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 364 pacienti ar sākotnējo diastolisko asinsspiedienu 95-114 mm Hg. Art. Tika novērtēta terapijas ar eprosartānu, lietojot 400, 600, 800, 1200 mg devu vienu reizi dienā, efektivitāte, salīdzinot ar placebo, ārstēšanas ilgums bija 8 nedēļas. Saskaņā ar iegūtajiem rezultātiem optimālā zāļu sākotnējā deva bija 600 mg dienā [10]..

13 nedēļu dubultmaskētā, placebo kontrolētā, paralēlas grupas pētījumā [4] 243 pacienti saņēma eprosartānu dienas devā 400-800 mg vienu vai divas reizes dienā. Zāļu deva tika pielāgota pirmajās 9 nedēļās, līdz tika sasniegts optimālais antihipertensīvais efekts, pēc kura terapiju ar zālēm efektīvā devā turpināja vēl 4 nedēļas. Eprosartāna hipotensīvā iedarbība vēlreiz tika apstiprināta (diastoliskais asinsspiediens ārstēšanas grupā samazinājās vidēji par 9 mm Hg salīdzinājumā ar 4 mm Hg placebo grupā), un terapeitiskais efekts bija tāds pats, ja zāles lietoja vienu vai divas reizes dienā. Eprosartāna terapija (lietojot vienu reizi dienā) bija efektīva 46,8% gadījumu.

Vairāki pētījumi ir parādījuši, ka angiotenzīna receptoru blokatori ir vismaz tikpat efektīvi kā AKE inhibitori (2. tabula). Piemēram, 26 nedēļu dubultmaskētā, klīniskā (528 pacienti vecumā no 21 līdz 78 gadiem ar vieglu vai vidēji smagu arteriālu hipertensiju) pētījumā [2] terapija ar eprosartānu 400-600 mg dienā bija efektīvāka nekā ārstēšana ar enalaprilu. deva 5-20 mg dienā. Bija vairāk pacientu, kuriem antihipertensīvā terapija tika atzīta par efektīvu eprosartāna grupā (81,7%), salīdzinot ar enalaprila grupu (73,4%). Analizējot iegūtos rezultātus, tika konstatēts, ka gados vecāku pacientu apakšgrupā "atbildes reakcijas uz ārstēšanu" gadījumu biežums bija tāds pats kā gados jauniem pacientiem [1]. Līdzīgi rezultāti tika iegūti citā pētījumā par eprosartāna un enalaprila hipotensīvās iedarbības salīdzinošu novērtējumu vieglas vai vidēji smagas arteriālas hipertensijas gadījumā [7].

Eprosartāna (400-800 mg dienā divās dalītās devās) un enalaprila (10-40 mg dienā vienā devā) salīdzinošā efektivitāte smagas hipertensijas gadījumā tika pētīta 10 nedēļu dubultmaskētā pētījumā, kurā piedalījās 118 pacienti (78% no tiem vecāki par 65 gadiem) [8]. Devu titrēja ik pēc divām nedēļām; ja nepieciešams, terapijai tika pievienots hidrohlortiazīds (hipotiazīds, 25 mg dienā). Eprosartāna terapijas rezultātā sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens ievērojami samazinājās, salīdzinot ar enalaprilu; gandrīz vienādam pacientu skaitam abās grupās bija nepieciešama papildu diurētisko līdzekļu izrakstīšana (39% pacientu eprosartāna grupā, 37% enalaprila grupā). Tādējādi, salīdzinot ar enalaprilu, eprosartāns efektīvāk samazina paaugstinātu sistolisko asinsspiedienu smagas arteriālās hipertensijas gadījumā..

Vairākos pētījumos ir novērtēta dažādu angiotenzīna receptoru blokatoru efektivitāte. Piemēram, 567 pacienti ar vieglu vai vidēji smagu arteriālu hipertensiju piedalījās 8 nedēļu pētījumā [5] (3. tabula). Terapija ar irbesartānu ar 300 mg devu dienā bija nedaudz efektīvāka nekā ārstēšana ar losartānu ar 100 mg devu dienā; to pacientu īpatsvars, kuri reaģēja uz ārstēšanu, bija attiecīgi 52% un 42%. 4 nedēļu dubultmaskētā, randomizētā, klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 60 pacienti, tika konstatēts, ka eprosartāns (600 mg vienu reizi dienā) ir efektīvāks nekā losartāns (50 mg vienu reizi dienā). Pacienti, kuriem terapija tika atzīta par efektīvu, bija 73% eprosartāna grupā un 53% losartāna grupā [9]..

Mūsdienu antihipertensīvo zāļu vissvarīgākā prasība ir ilgs iedarbības ilgums, kas ļauj kontrolēt asinsspiedienu 24 stundas. Lai novērtētu ilgstošas ​​darbības zāļu antihipertensīvās iedarbības smagumu un ilgumu, ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) ierosināja 1988.-1990.... izmantojiet attiecību “sile: maksimums” (T / P), tas ir, attiecību starp mazāko sistoliskā vai diastoliskā spiediena samazināšanos starpdozēšanas intervāla beigās un tā maksimālo samazinājumu zāļu iedarbības augstumā. Šķiet, ka optimāla ir hipotensīvā terapija, kurā dienas laikā nav būtisku asinsspiediena svārstību, tas ir, šim koeficientam vajadzētu būt vienotam vai līdz 100%. FDA iesaka gala: maksimuma attiecībai būt vismaz 50%; tas nozīmē, ka mūsdienu antihipertensīvajiem medikamentiem 24 stundas pēc ievadīšanas jānodrošina asinsspiediena pazemināšanās vismaz par 50% no rādītāju samazināšanās maksimālās hipotensīvās darbības periodā. Tas ļauj efektīvi kontrolēt asinsspiedienu starp zāļu devām; zemas asinsspiediena svārstības veicina asinsvadu sienas bojājumu samazināšanos, un tāpēc arteriālās hipertensijas kardiovaskulāro komplikāciju biežums samazinās.

Dažādu angiotenzīna receptoru blokatoru T / P koeficienta vērtības ir norādītas tabulā. 4.

Ar ambulatoro asinsspiediena monitoringa palīdzību ir pierādīts, ka viena angiotenzīna receptoru blokatoru deva nodrošina asinsspiediena kontroli visas dienas garumā, arī no rīta, kad asinsvadu nelaimes gadījumu (miokarda infarkta un insultu) attīstības risks ir īpaši augsts; tikai losartāns dažos gadījumos jālieto divas reizes dienā. Lielākās T / P attiecības vērtības (t.i., ilgākais efektīvās antihipertensīvās darbības ilgums) tika konstatētas, lietojot eprosartānu, irbesartānu un kandesartānu.

Angiotenzīna receptoru blokatoru augstā efektivitāte ir apvienota ar labu panesamību. Saskaņā ar datiem, kas iegūti placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, blakusparādību biežums terapijas laikā ar zālēm šajā grupā neatšķiras no placebo grupas. Īpaši blakusparādību biežums terapijas laikā ar losartānu ir 15,3% pret 15,5% placebo grupā, valsartāna terapijas laikā - 15,7% pret 14,5%; blakusparādību biežums terapijas laikā ar eprosartānu ir norādīts tabulā. 5. Ir ļoti svarīgi, lai šīs grupas narkotikas, atšķirībā no AKE inhibitoriem, neizraisītu un nepasliktinātu klepu. Tādējādi angiotenzīna receptoru blokatori ir diezgan droši; kontrindikācijas to lietošanai ir tikai grūtniecība, hiperkaliēmija un divpusēja nieru artērijas stenoze.

Saskaņā ar Nacionālajiem ieteikumiem arteriālās hipertensijas diagnostikai un ārstēšanai (2001) absolūtā indikācija angiotenzīna receptoru blokatoru lietošanai ir nepanesība pret AKE inhibitoriem (klepus, tos lietojot), relatīvā indikācija ir sastrēguma sirds mazspēja. Pēdējais ieteikums ir saistīts ar to, ka, kā parādīja Pits B. et al. (1997), losartāns spēj palielināt paredzamo dzīves ilgumu pacientiem ar hronisku sirds mazspēju.

Tomēr jāatzīmē, ka gan simpatoadrenālās, gan angiotenzīna-aldosterona sistēmas inhibīcija, ko veic eprosartāns, izraisa ievērojamu sistoliskā asinsspiediena pazemināšanos, tāpēc šo zāļu lietošana ir daudzsološa izolētā sistoliskā hipertensijā, arteriālā hipertensijā pēc insulta, aptaukošanās, stresa izraisītas, metaboliskas, alkoholiskas hipertensijas Kobalava Zh.D., Moiseev V.S., 2000).

Angiotenzīna II receptoru antagonisti. Veidošanās ceļi un receptori. Galvenie efekti. Indikācija, kontrindikācijas un blakusparādības. Zāļu saraksts.

1998. gadā apritēja 100 gadi, kopš zviedru fiziologs R. Tigergedets atklāja renīnu. Gandrīz 50 gadus vēlāk, 1934. gadā, Goldblatt un līdzautori, izmantojot no renīna atkarīgas hipertensijas modeli, vispirms pierādīja šī hormona galveno lomu asinsspiediena regulēšanā. Angiotenzīna II sintēze, ko veica Brown-Menendez (1939) un Page (1940), bija vēl viens solis ceļā uz renīna-angiotenzīna sistēmas fizioloģiskās lomas novērtēšanu. Pirmo renīna-angiotenzīna sistēmas inhibitoru attīstība 70. gados (teprotīds, saralazīns un pēc tam kaptoprils, enalaprils utt.) Pirmo reizi ļāva ietekmēt šīs sistēmas funkcijas. Nākamā attīstība bija tādu savienojumu radīšana, kas selektīvi bloķē angiotenzīna II receptorus. Viņu selektīvā blokāde ir principiāli jauna pieeja renīna-angiotenzīna sistēmas aktivācijas negatīvo seku novēršanai. Šo zāļu radīšana pavēra jaunas perspektīvas hipertensijas, sirds mazspējas, diabētiskās nefropātijas ārstēšanā..

Angiotenzīna II veidošanās ceļi

Saskaņā ar klasiskajiem jēdzieniem bioķīmisko reakciju kaskādes rezultātā sistēmiskajā cirkulācijā veidojas renīna-angiotenzīna sistēmas galvenais efektorhormons - angiotenzīns II. 1954. gadā L. Skeggs un Klīvlendas speciālistu grupa noteica, ka angiotenzīns cirkulējošajās asinīs ir divās formās: dekapeptīda un oktapeptīda formā, vēlāk saukti par angiotenzīnu I un angiotenzīnu II..

Angiotenzīns I veidojas tā šķelšanās rezultātā no angiotenzinogēna, ko ražo aknu šūnas. Reakcija tiek veikta renīna ietekmē. Pēc tam šis neaktīvais dekaptīds tiek pakļauts AKE iedarbībai un ķīmiskās pārveidošanas procesā tiek pārveidots par aktīvo oktapeptīdu angiotenzīnu II, kas ir spēcīgs vazokonstriktora faktors..

Papildus angiotenzīnam II renīna-angiotenzīna sistēmas fizioloģisko iedarbību ietekmē vairākas citas bioloģiski aktīvas vielas. Vissvarīgākais no tiem ir angiotenzīns (1-7), kas veidojas galvenokārt no angiotenzīna I, un (mazākā mērā) no angiotenzīna II. Heptapeptīdam (1-7) ir vazodilatējošs un antiproliferatīvs efekts. Atšķirībā no angiotenzīna II tas neietekmē aldosterona sekrēciju..

Proteināžu ietekmē no angiotenzīna II veidojas vēl vairāki aktīvi metabolīti - angiotenzīns III, vai angiotenzīns (2-8) un angiotenzīns IV, vai angiotenzīns (3-8). Procesi, kas veicina asinsspiediena paaugstināšanos, ir saistīti ar angiotenzīnu III - angiotenzīna receptoru stimulēšanu un aldosterona veidošanos.

Pēdējo divu desmitgažu pētījumi parādīja, ka angiotenzīns II veidojas ne tikai sistēmiskajā cirkulācijā, bet arī dažādos audos, kur atrodami visi renīna-angiotenzīna sistēmas komponenti (angiotenzinogēns, renīns, AKE, angiotenzīna receptori), kā arī renīna un angiotenzīna II gēnu izpausme.... Audu sistēmas nozīme ir saistīta ar tās vadošo lomu sirds un asinsvadu sistēmas slimību veidošanās patoģenētiskajos mehānismos orgānu līmenī..

Saskaņā ar renīna-angiotenzīna sistēmas divkomponentu rakstura koncepciju sistēmiskajai saitei tiek piešķirta vadošā loma tās īstermiņa fizioloģiskajos efektos. Renīna-angiotenzīna sistēmas audu saite nodrošina ilgstošu ietekmi uz orgānu darbību un struktūru. Vazokonstrikcija un aldosterona izdalīšanās, reaģējot uz angiotenzīna stimulāciju, ir tūlītējas reakcijas, kas rodas dažu sekunžu laikā, saskaņā ar to fizioloģisko nozīmi, kas atbalsta asinsriti pēc asins zuduma, dehidratācijas vai ortostatiskām izmaiņām. Citi efekti - miokarda hipertrofija, sirds mazspēja - attīstās ilgstoši. Sirds un asinsvadu sistēmas hronisku slimību patoģenēzei lēnākas reakcijas, kas tiek veiktas audu līmenī, ir svarīgākas nekā ātras reakcijas, ko īsteno renīna-angiotenzīna sistēmas sistēmiskā saikne..

Papildus angiotenzīna I no AKE atkarīgai pārveidošanai par angiotenzīnu II ir noteikti alternatīvi tā veidošanās ceļi. Tika konstatēts, ka angiotenzīna II uzkrāšanās turpinās, neskatoties uz gandrīz pilnīgu AKE blokādi ar tā inhibitora enalaprila palīdzību. Pēc tam tika konstatēts, ka renīna-angiotenzīna sistēmas audu saites līmenī angiotenzīna II veidošanās notiek bez AKE līdzdalības. Angiotenzīna I pārveidošana par angiotenzīnu II tiek veikta, piedaloties citiem fermentiem - tonīnam, himāzēm un katepsīnam. Šīs specifiskās proteināzes spēj ne tikai pārveidot angiotenzīnu I par angiotenzīnu II, bet arī sašķelt angiotenzīnu II tieši no angiotenzinogēna, neiesaistot renīnu. Orgānos un audos vadošo vietu aizņem angiotenzīna II veidošanās ceļi neatkarīgi no AKE. Tātad cilvēka miokardā apmēram 80% no tā veidojas bez AKE līdzdalības.

Nierēs angiotenzīna II saturs ir divas reizes lielāks nekā tā substrāta angiotenzīna I saturs, kas norāda uz angiotenzīna II alternatīvās veidošanās izplatību tieši orgāna audos..

Angiotenzīna II receptori

Galvenie angiotenzīna II efekti tiek realizēti, mijiedarbojoties ar specifiskiem šūnu receptoriem. Pašlaik ir identificēti vairāki angiotenzīna receptoru veidi un apakštipi: AT1, AT2, AT3 un AT4. Cilvēkiem tiek atrasti tikai AT1, - un AT2 receptori. Pirmais receptoru veids ir sadalīts divos apakštipos - AT1A un AT1B. Iepriekš tika uzskatīts, ka AT1A un AT2B apakštipi ir pieejami tikai dzīvniekiem, bet tagad tie tiek identificēti cilvēkiem. Šo izoformu funkcijas nav pilnībā skaidras. AT1A receptori dominē asinsvadu gludo muskuļu šūnās, sirdī, plaušās, olnīcās un hipotalāmā. AT1A receptoru pārsvars asinsvadu gludajos muskuļos norāda uz to nozīmi vazokonstrikcijas procesos. Sakarā ar to, ka virsnieru dziedzeros, dzemdē, hipofīzes priekšējā dziedzerī dominē AT1B receptori, var pieņemt, ka tie ir iesaistīti hormonālās regulēšanas procesos. Tiek pieņemta AT1C, receptoru apakštipa, klātbūtne grauzējos, taču to precīza lokalizācija nav noteikta.

Ir zināms, ka visi angiotenzīna II kardiovaskulārie un ekstrakardiālie efekti galvenokārt notiek caur AT1 receptoriem.

Tie ir atrodami sirds, aknu, smadzeņu, nieru, virsnieru dziedzeru, dzemdes, endotēlija un gludās muskulatūras šūnās, fibroblastos, makrofāgos, perifēros simpātiskos nervos, sirds vadīšanas sistēmā..

Par AT2 receptoriem ir zināms daudz mazāk nekā par AT1 receptoriem. AT2 receptors pirmo reizi tika klonēts 1993. gadā, un tā lokalizācija X hromosomā tika noteikta. Pieauguša cilvēka organismā AT2 receptori lielā koncentrācijā atrodas virsnieru smadzenēs, dzemdē un olnīcās; tie ir atrodami arī asinsvadu endotēlijā, sirdī un dažādos smadzeņu reģionos. Embrija audos AT2 receptori ir daudz vairāk pārstāvēti nekā pieaugušajiem un tajos dominē. Drīz pēc piedzimšanas AT2 receptors tiek "izslēgts" un aktivizēts noteiktos patoloģiskos apstākļos, piemēram, miokarda išēmijā, sirds mazspējā un asinsvadu bojājumos. Fakts, ka AT2 receptori ir visplašāk pārstāvēti augļa audos un to koncentrācija strauji samazinās pirmajās nedēļās pēc piedzimšanas, norāda uz to lomu procesos, kas saistīti ar šūnu augšanu, diferenciāciju un attīstību..

Tiek uzskatīts, ka AT2 receptori mediē apoptozi - ieprogrammētu šūnu nāvi, kas ir dabiskas tās diferenciācijas un attīstības procesu sekas. Sakarā ar to AT2 receptoru stimulēšanai ir antiproliferatīva iedarbība..

AT2 receptori tiek uzskatīti par fizioloģisku līdzsvaru AT1 receptoriem. Acīmredzot viņi kontrolē pāraugšanos, kas notiek caur AT1 receptoriem vai citiem augšanas faktoriem, kā arī līdzsvaro AT1 receptoru stimulācijas vazokonstriktora efektu..

Tiek uzskatīts, ka galvenais vazodilatācijas mehānisms, stimulējot AT2 receptorus, ir slāpekļa oksīda (NO) veidošanās asinsvadu endotēlijā..

Angiotenzīna II ietekme

Sirds

Angiotenzīna II ietekme uz sirdi tiek veikta gan tieši, gan netieši - palielinot simpātiskās aktivitātes un aldosterona koncentrāciju asinīs, palielinot pēcnoslodzi vazokonstrikcijas dēļ. Angiotenzīna II tiešā ietekme uz sirdi ir inotropiska, kā arī kardiomiocītu un fibroblastu augšanas veicināšanā, kas veicina miokarda hipertrofiju.

Angiotenzīns II ir iesaistīts sirds mazspējas progresēšanā, izraisot tādas nelabvēlīgas sekas kā paaugstināta pirms un pēc slodzes uz miokardu venokonstrikcijas un arteriolu sašaurināšanās rezultātā, kam seko asins vēnu atgriešanās palielināšanās sirdī un sistēmiskās asinsvadu pretestības palielināšanās; no aldosterona atkarīga šķidruma aizture organismā, kā rezultātā palielinās cirkulējošo asiņu tilpums; simpātiskās-virsnieru sistēmas aktivizēšana un proliferācijas un fibroelastozes stimulēšana miokardā.

Kuģi

Mijiedarbojoties ar AT, asinsvadu receptoriem, angiotenzīnam II ir vazokonstriktors efekts, kas izraisa asinsspiediena paaugstināšanos.

Gludo muskuļu šūnu hipertrofija un hiperplāzija, ko izraisa angiotenzīns II, kolagēna hiperprodukcija asinsvadu sieniņās, endotelīna sintēzes stimulēšana un NO starpniecības asinsvadu relaksācijas inaktivācija arī veicina OPSS palielināšanos..

Angiotenzīna II vazokonstriktora ietekme dažādās asinsvadu gultnes daļās nav vienāda. Visizteiktākā vazokonstrikcija, pateicoties tās ietekmei uz AT, -receptoriem, tiek novērota vēderplēves, nieru un ādas traukos. Mazāk nozīmīgs vazokonstriktora efekts izpaužas smadzeņu, plaušu, sirds un skeleta muskuļu traukos.

Nieres

Angiotenzīna II ietekmei uz nierēm ir būtiska loma asinsspiediena regulēšanā. AT1 receptoru aktivācija nierēs veicina nātrija aizturi un līdz ar to arī šķidruma aizturi organismā. Šis process tiek realizēts, palielinot aldosterona sintēzi un angiotenzīna II tiešo darbību uz nefrona lejupejošās caurules proksimālo daļu.

Nieru trauki, īpaši efferentās arteriolas, ir ārkārtīgi jutīgi pret angiotenzīnu II. Palielinot aferento nieru trauku pretestību, angiotenzīns II izraisa nieru plazmas plūsmas samazināšanos un glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanos, un efferento arteriolu sašaurināšanās veicina glomerulārā spiediena palielināšanos un proteīnūrijas parādīšanos..

Vietējai angiotenzīna II veidošanai ir izšķiroša ietekme uz nieru darbības regulēšanu. Tas tieši iedarbojas uz nieru kanāliņiem, palielinot Na + reabsorbciju, veicina mezangiālo šūnu kontrakciju, kas samazina glomerulu kopējo virsmu.

Nervu sistēma

Ietekme, ko izraisa angiotenzīna II ietekme uz centrālo nervu sistēmu, izpaužas kā centrālās un perifērās reakcijas. Angiotenzīna ietekme uz centrālajām struktūrām izraisa asinsspiediena paaugstināšanos, stimulē vazopresīna un adrenokortikotropā hormona izdalīšanos. Angiotenzīna receptoru aktivizēšana nervu sistēmas perifērās daļās izraisa paaugstinātu simpātisko neirotransmisiju un norepinefrīna atpakaļsaistes nomākšanu nervu galos..

Citas angiotenzīna II vitālās iedarbības ir aldosterona sintēzes un atbrīvošanās stimulēšana virsnieru dziedzeru glomerulārajā zonā, piedalīšanās iekaisuma, ateroģenēzes un reģenerācijas procesos. Visām šīm reakcijām ir svarīga loma sirds un asinsvadu sistēmas slimību patoģenēzē..

Angiotenzīna II receptoru bloķējošās zāles

Mēģinājumi panākt renīna-angiotenzīna sistēmas bloķēšanu receptoru līmenī ir veikti jau ilgu laiku. 1972. gadā sintezēja peptīda angiotenzīna II antagonistu saralazīnu, taču tas neatrada terapeitisku pielietojumu īsā pusperioda, daļējas agonista aktivitātes un nepieciešamības pēc intravenozas ievadīšanas dēļ. Pirmā angiotenzīna receptoru bez peptīdu blokatora izveidošanas pamatā bija japāņu zinātnieku pētījumi, kuri 1982. gadā ieguva datus par imidazola atvasinājumu spēju bloķēt AT1 receptorus. 1988. gadā pētnieku grupa, kuru vadīja R. Timmermans, sintezēja nepeptīdu angiotenzīna II antagonistu losartānu, kas kļuva par jaunas antihipertensīvo zāļu grupas prototipu. Klīnikā lieto kopš 1994. gada.

Pēc tam tika sintezēti vairāki AT1 receptoru blokatori, taču pašlaik tikai dažas zāles ir atradušas klīnisko pielietojumu. Tie atšķiras pēc biopieejamības, absorbcijas līmeņa, izplatīšanās audos, eliminācijas ātruma, aktīvo metabolītu klātbūtnes vai neesamības..

AT1 receptoru blokatoru galvenā ietekme

Angiotenzīna II antagonistu iedarbība ir saistīta ar to spēju saistīties ar pēdējo specifiskajiem receptoriem. Ar augstu specifiskumu un novēršot angiotenzīna II darbību audu līmenī, šīs zāles nodrošina pilnīgāku renīna-angiotenzīna sistēmas blokādi salīdzinājumā ar AKE inhibitoriem. AT1 receptoru blokatoru priekšrocība salīdzinājumā ar AKE inhibitoriem ir arī tas, ka nav palielināts kinīnu līmenis to lietošanas laikā. Tas ļauj izvairīties no nevēlamām blakusparādībām, ko izraisa bradikinīna uzkrāšanās, piemēram, klepus un angioneirotisko tūsku..

Angiotenzīna II antagonistu blokāde AT1 receptoriem noved pie tā galveno fizioloģisko efektu nomākšanas:

  • vazokonstrikcija
  • aldosterona sintēze
  • kateholamīnu izdalīšanās no virsnieru dziedzeriem un presinaptiskām membrānām
  • vazopresīna izdalīšanās
  • palēninot hipertrofijas un proliferācijas procesu asinsvadu sieniņā un miokardā

Hemodinamiskā iedarbība

AT1 receptoru blokatoru galvenā hemodinamiskā iedarbība ir vazodilatācija un līdz ar to arī asinsspiediena pazemināšanās..

Zāļu antihipertensīvā efektivitāte ir atkarīga no renīna-angiotenzīna sistēmas sākotnējās aktivitātes: pacientiem ar augstu renīna aktivitāti tie darbojas spēcīgāk.

Mehānismi, ar kuru palīdzību angiotenzīna II antagonisti samazina asinsvadu pretestību, ir šādi:

  • angiotenzīna II izraisīta vazokonstrikcijas un asinsvadu sienas hipertrofijas nomākšana
  • Na + reabsorbcijas samazināšanās, pateicoties angiotenzīna II tiešai iedarbībai uz nieru kanāliņiem un aldosterona izdalīšanās samazināšanās dēļ
  • simpātiskās stimulācijas novēršana angiotenzīna II dēļ
  • baroreceptoru refleksu regulēšana, nomācot renīna-angiotenzīna sistēmas struktūras smadzeņu audos
  • angiotenzīna satura palielināšanās, kas stimulē vazodilatatoru prostaglandīnu sintēzi
  • samazināta vazopresīna izdalīšanās
  • modulējoša iedarbība uz asinsvadu endotēliju
  • palielināta slāpekļa oksīda ražošana endotēlijā, pateicoties AT2 un bradikinīna receptoru aktivācijai, palielinoties cirkulējošā angiotenzīna II līmenim

Visiem AT1 receptoru blokatoriem ir ilgstoša antihipertensīvā iedarbība, kas ilgst 24 stundas. Tas izpaužas pēc 2-4 terapijas nedēļām un maksimumu sasniedz 6-8 ārstēšanas nedēļu laikā. Lielākajai daļai zāļu asinsspiediena pazemināšanās ir atkarīga no devas. Tie neizjauc viņa parasto ikdienas ritmu. Pieejamie klīniskie novērojumi liecina, ka ilgstoša angiotenzīna receptoru blokatoru lietošana (2 gadus vai ilgāk) neizraisa izturību pret to darbību. Ārstēšanas atcelšana nerada asinsspiediena "atsitiena" paaugstināšanos. AT1 receptoru blokatori nesamazina asinsspiedienu, ja tas ir normas robežās.

Salīdzinot ar citu klašu antihipertensīviem līdzekļiem, tika atzīmēts, ka AT1 receptoru blokatori, kam ir līdzīga antihipertensīvā iedarbība, rada mazāk blakusparādību un pacienti tos labāk panes..

Darbība ar miokardu

Asinsspiediena pazemināšanās, lietojot AT1 receptoru blokatorus, nav saistīta ar sirdsdarbības ātruma palielināšanos. Tas var būt saistīts gan ar perifērās simpātiskās aktivitātes samazināšanos, gan ar zāļu centrālo darbību, pateicoties renīna-angiotenzīna sistēmas audu saites aktivitātes nomākšanai smadzeņu struktūru līmenī.

Īpaša nozīme ir šīs sistēmas aktivitātes bloķēšanai tieši miokardā un asinsvadu sieniņā, kas veicina miokarda un asinsvadu sieniņu hipertrofijas regresiju. AT1 receptoru blokatori ne tikai kavē augšanas faktorus, kuru darbība ir saistīta ar AT1 receptoru aktivāciju, bet arī iedarbojas uz AT2 receptoriem. AT1 receptoru nomākšana pastiprina AT2 receptoru stimulāciju, jo palielinās angiotenzīna II saturs asins plazmā. AT2 receptoru stimulēšana palēnina asinsvadu gludo muskuļu un endotēlija šūnu augšanu un hiperplāziju, kā arī nomāc fibroblastu kolagēna sintēzi..

AT1 receptoru blokatoru ietekmei uz hipertrofijas un miokarda pārveidošanās procesiem ir terapeitiska nozīme išēmiskas un hipertensīvas kardiomiopātijas, kā arī kardiosklerozes ārstēšanā pacientiem ar koronāro artēriju slimību. Eksperimentālie pētījumi parādīja, ka šīs klases zāles palielina koronāro rezervi. Tas ir saistīts ar faktu, ka koronārās asinsrites svārstības ir atkarīgas no koronāro asinsvadu tonusa, diastoliskā perfūzijas spiediena, gala diastoliskā spiediena LV - faktoriem, kurus modulē angiotenzīna II antagonisti. AT1 receptoru blokatori neitralizē arī angiotenzīna II dalību ateroģenēzes procesos, samazinot sirds asinsvadu aterosklerozes bojājumus..

Ietekme uz nierēm

Nieres ir mērķa orgāns hipertensijas gadījumā, kuras darbību būtiski ietekmē AT1 receptoru blokatori. AT1 receptoru blokāde nierēs palīdz samazināt efferento arteriolu tonusu un palielināt nieru plazmas plūsmu. Šajā gadījumā glomerulārās filtrācijas ātrums nemainās vai nepalielinās.

AT1 receptoru blokatori, veicinot efferento nieru arteriolu dilatāciju un intraglomerulārā spiediena pazemināšanos, kā arī nomācot angiotenzīna II nieru iedarbību (palielināta nātrija reabsorbcija, pavājināta mezangiāla šūnu funkcija, glomerulārās sklerozes procesu aktivizēšanās), novērš nieru mazspējas progresēšanu. Sakarā ar selektīvo eferento arteriolu tonusa samazināšanos un līdz ar to arī intraglomerulārā spiediena pazemināšanos, zāles samazina proteīnūriju pacientiem ar hipertensīvu un diabētisku nefropātiju..

Tomēr jāatceras, ka pacientiem ar vienpusēju nieru artērijas stenozi AT1 receptoru blokatori var izraisīt kreatinīna līmeņa paaugstināšanos plazmā un akūtu nieru mazspēju..

AT, -receptoru blokādei ir mērens natriurētisks efekts, tieši nomācot nātrija reabsorbciju proksimālajā kanāliņā, kā arī kavējot aldosterona sintēzi un izdalīšanos. Aldosterona mediētās nātrija reabsorbcijas samazināšanās distālajā kanāliņā veicina diurētisku efektu.

Losartānam, vienīgajam AT1 receptoru blokatoram, ir atkarīgs no devas urikozuriskais efekts. Šis efekts nav atkarīgs no renīna-angiotenzīna sistēmas aktivitātes un galda sāls lietošanas. Tās mehānisms vēl nav pilnībā skaidrs..

Nervu sistēma

AT, -receptoru blokatori palēnina neirotransmisiju, nomācot perifēro simpātisko aktivitāti, bloķējot presinaptiskos adrenerģiskos receptorus. Ar eksperimentālu zāļu intracerebrālu ievadīšanu centrālās simpātiskās atbildes tiek nomāktas paraventrikulāro kodolu līmenī. Darbības rezultātā uz centrālo nervu sistēmu samazinās vazopresīna izdalīšanās, samazinās slāpju sajūta.

Indikācijas AT1 receptoru blokatoru lietošanai un blakusparādības

Pašlaik vienīgā indikācija AT1 receptoru blokatoru lietošanai ir hipertensija. Klīnisko pētījumu laikā tiek noskaidrota to izmantošanas iespējamība pacientiem ar LVH, hronisku sirds mazspēju, diabētisku nefropātiju..

Jaunās antihipertensīvo zāļu klases atšķirīgā iezīme ir laba panesamība, salīdzinot ar placebo. Blakusparādības, tos lietojot, tiek novērotas daudz retāk nekā lietojot AKE inhibitorus. Atšķirībā no pēdējiem, angiotenzīna II antagonistu lietošanu nepapildina bradikinīna uzkrāšanās un tā izraisīta klepus parādīšanās. Daudz retāk sastopama arī angioneirotiskā tūska..

Tāpat kā AKE inhibitori, šīs zāles var izraisīt diezgan strauju asinsspiediena pazemināšanos no renīna atkarīgās hipertensijas formās. Pacientiem ar divpusēju nieru nieru artēriju sašaurināšanos nieru darbība var pasliktināties. Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju pastāv hiperkaliēmijas attīstības risks, jo ārstēšanas laikā tiek kavēta aldosterona izdalīšanās.

AT1 receptoru blokatoru lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta, ņemot vērā augļa attīstības traucējumu un augļa nāves iespējamību..

Neskatoties uz iepriekšminētajām nevēlamajām sekām, AT1 receptoru blokatori ir vislabāk panesamā antihipertensīvo zāļu grupa pacientiem ar viszemāko nevēlamo blakusparādību sastopamību..

AT1 receptoru antagonisti ir labi apvienoti ar gandrīz visām antihipertensīvo zāļu grupām. Īpaši efektīva ir to kombinācija ar diurētiskiem līdzekļiem.

Losartāns

Tas ir pirmais AT1 receptoru nepeptīdu blokators, kas kļuva par šīs antihipertensīvo zāļu klases prototipu. Tas ir benzilimidazola atvasinājums, tam nav agonista aktivitātes pret AT1 receptoriem, kas bloķē 30 000 reizes aktīvāk nekā AT2 receptori. Losartāna pussabrukšanas periods ir īss - 1,5–2,5 stundas. Pirmajā pārejā caur aknām losartāns tiek metabolizēts, veidojoties aktīvajam metabolītam EPX3174, kas ir 15–30 reizes aktīvāks nekā losartāns un kuram ir ilgāks pussabrukšanas periods - no 6 līdz 9 stundām. losartāna bioloģisko iedarbību izraisa šis metabolīts. Tāpat kā losartānam, to raksturo augsta selektivitāte pret AT1 receptoriem un agonistu aktivitātes trūkums..

Perorāli losartāna biopieejamība ir tikai 33%. Tās izvadīšana tiek veikta ar žulti (65%) un urīnu (35%). Nieru darbības traucējumi nenozīmīgi ietekmē zāļu farmakokinētiku, savukārt ar aknu disfunkciju samazinās abu aktīvo vielu klīrenss un palielinās to koncentrācija asinīs.

Daži autori uzskata, ka zāļu devas palielināšana, pārsniedzot 50 mg dienā, nedod papildu antihipertensīvu efektu, bet citi novēroja nozīmīgāku asinsspiediena pazemināšanos, kad devu palielināja līdz 100 mg / dienā. Turpmāka devas palielināšana neizraisa zāļu efektivitātes palielināšanos.

Lielas cerības bija saistītas ar losartāna lietošanu pacientiem ar hronisku sirds mazspēju. Tas tika balstīts uz ELITE pētījuma (1997) datiem, kurā losartāna terapija (50 mg / dienā) 48 nedēļas samazināja nāves risku par 46% pacientiem ar hronisku sirds mazspēju, salīdzinot ar kaptoprilu, lietojot 50 mg 3 reizes dienā. Tā kā šis pētījums tika veikts ar salīdzinoši nelielu kontingentu (722) pacientiem, tika veikts lielāks ELITE II (1992) pētījums, kurā piedalījās 3152 pacienti. Mērķis bija izpētīt losartāna ietekmi uz hroniskas sirds mazspējas pacientu prognozēm. Tomēr šī pētījuma rezultāti neapstiprināja optimistisko prognozi - ar kaptoprilu un losartānu ārstēto pacientu mirstība bija gandrīz vienāda..

Irbesartāns

Irbesartāns ir ļoti specifisks AT1 receptoru bloķētājs. Pēc ķīmiskās struktūras tas pieder imidazola atvasinājumiem. Tam ir augsta afinitāte pret AT1 receptoriem, kas ir 10 reizes augstāka nekā losartāna selektivitāte.

Salīdzinot irbesartāna antihipertensīvo iedarbību 150-300 mg dienā un losartānu 50-100 mg dienā, tika atzīmēts, ka 24 stundas pēc ievadīšanas irbesartāns samazināja DBP nozīmīgāk nekā losartāns. Pēc 4 terapijas nedēļām palieliniet devu, lai sasniegtu mērķa DBP līmeni (Telmisartan

Telmisartānam ir inhibējoša iedarbība uz AT1 receptoriem, 6 reizes lielāka nekā losartāna. Tas ir lipofīls līdzeklis, kura dēļ tas labi iekļūst audos.

Telmisartāna antihipertensīvās efektivitātes salīdzinājums ar citām mūsdienu zālēm liecina, ka tas nav zemāks par nevienu no tiem..

Telmisartāna iedarbība ir atkarīga no devas. Dienas devas palielināšanu no 20 mg līdz 80 mg pavada divkārša ietekmes uz SBP palielināšanās, kā arī nozīmīgāka DBP samazināšanās. Devas palielināšana, pārsniedzot 80 mg dienā, nerada papildu asinsspiediena pazemināšanos.

Valsartāns

Pastāvīgs SBP un ​​DBP samazinājums notiek pēc regulāras lietošanas pēc 2-4 nedēļām, tāpat kā citi AT1 receptoru blokatori. Efekta palielināšanās tiek novērota pēc 8 nedēļām. Ikdienas asinsspiediena kontrole norāda, ka valsartāns nepārkāpj parasto diennakts ritmu, un T / P indekss, pēc dažādu avotu domām, ir 60–68%. Efektivitāte nav atkarīga no dzimuma, vecuma un rases. Valsartāna antihipertensīvā efektivitāte nav zemāka par amlodipīnu, hidrohlortiazīdu un lizinoprilu, pārsniedzot toleranci.

VALUE pētījumā, kas tika uzsākts 1999. gadā un kurā piedalījās 14 400 pacienti ar hipertensiju no 31 valsts, salīdzinošs novērtējums par valsartāna un amlodipīna iedarbības efektivitāti uz gala punktiem ļaus izlemt, vai viņiem, tāpat kā salīdzinoši jauniem medikamentiem, ir priekšrocības riska ietekmēšanā komplikāciju attīstība pacientiem ar hipertensiju, salīdzinot ar diurētiskiem līdzekļiem un beta blokatoriem.

Angiotenzīna II receptoru blokatori - vispārīga informācija

Angiotenzīna II receptoru blokatori ir viena no jaunajām zāļu grupām asinsspiediena normalizēšanai. Šīs grupas narkotiku nosaukumi beidzas ar "-artāns". Viņu pirmie pārstāvji tika sintezēti XX gadsimta 90. gadu sākumā. Angiotenzīna II receptoru blokatori inhibē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas aktivitāti, tādējādi veicinot vairākas labvēlīgas sekas. Pēc efektivitātes nav zemākas par citām hipertensijas ārstēšanai paredzētajām zālēm, tām ir vismaz blakusparādības, tās patiešām aizsargā sirdi, nieres un smadzenes no bojājumiem un uzlabo hipertensijas slimnieku prognozi..

Mēs uzskaitām šo zāļu sinonīmus:

  • angiotenzīna II receptoru blokatori;
  • angiotenzīna receptoru antagonisti;
  • sartāni.

Angiotenzīna II receptoru blokatori vislabāk ievēro visas spiediena tablešu klases. Tika konstatēts, ka to pacientu īpatsvars, kuri stabili turpina lietot hipertensijas zāles 2 gadus, ir vislielākais to pacientu vidū, kuriem tiek nozīmēti sartāni. Iemesls ir tāds, ka šīm zālēm ir viszemākais blakusparādību biežums salīdzinājumā ar placebo. Galvenais ir tas, ka pacientiem praktiski nav sausa klepus, kas ir bieža problēma, izrakstot AKE inhibitorus..

Hipertensijas ārstēšana ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem

Sākotnēji sartāni tika izstrādāti kā zāles hipertensijas ārstēšanai. Daudzi pētījumi ir parādījuši, ka tie pazemina asinsspiedienu apmēram tādā pašā jaudā kā citas galvenās hipertensijas tablešu klases. Angiotenzīna II receptoru blokatori, lietojot 1 reizi dienā, vienmērīgi pazemina asinsspiedienu 24 stundu laikā. To apstiprina ikdienas monitoringa dati, kas tika veikti klīnisko pētījumu ietvaros. Tā kā pietiek ar tablešu lietošanu vienu reizi dienā, tas dramatiski palielina pacientu uzticību hipertensijas ārstēšanai..

  • Labākais veids, kā atgūties no hipertensijas (ātri, viegli, veselīgi, bez "ķīmiskām" zālēm un uztura bagātinātājiem)
  • Hipertensija - populārs veids, kā to izārstēt 1. un 2. posmā
  • Hipertensijas cēloņi un kā tos novērst. Hipertensijas analīzes
  • Efektīva hipertensijas ārstēšana bez zālēm

  • Sirds išēmija

  • Miokarda infarkts

  • Sirdskaite

  • Diabēts

Asinsspiediena pazemināšanas efektivitāte ar šīs grupas zālēm ir atkarīga no renīna-angiotenzīna sistēmas sākotnējās aktivitātes. Viņi visspēcīgāk iedarbojas uz pacientiem ar augstu renīna aktivitāti asins plazmā. To var pārbaudīt, veicot asins analīzi. Visiem angiotenzīna II receptoru blokatoriem ir ilgstoša asinsspiediena pazemināšanās, kas ilgst 24 stundas.Šī iedarbība izpaužas pēc 2-4 terapijas nedēļām un pastiprinās ar 6-8 ārstēšanas nedēļām. Lielākā daļa zāļu izraisa no devas atkarīgu asinsspiediena pazemināšanos. Ir svarīgi, lai tie neizjauktu tā parasto ikdienas ritmu..

Pieejamie klīniskie novērojumi liecina, ka, ilgstoši lietojot angiotenzīna receptoru blokatorus (divus gadus vai ilgāk), to darbība nav atkarīga. Ārstēšanas atcelšana nerada asinsspiediena "atsitiena" paaugstināšanos. Angiotenzīna II receptoru blokatori nesamazina asinsspiedienu, ja tas ir normas robežās. Salīdzinot ar citu klašu tabletēm, tika atzīmēts, ka sartāni, kuriem ir līdzīga spēcīga ietekme uz asinsspiediena pazemināšanu, izraisa mazāk blakusparādību un pacienti tos labāk panes.

Angiotenzīna receptoru antagonisti ne tikai pazemina asinsspiedienu, bet arī uzlabo nieru darbību diabētiskās nefropātijas gadījumā, izraisa kreisā kambara hipertrofijas regresiju un uzlabo sirds mazspējas rādītājus. Pēdējos gados literatūrā ir bijušas diskusijas par šo tablešu spēju palielināt letāla miokarda infarkta risku. Vairāki pētījumi, kuros apgalvots, ka sartāni negatīvi ietekmē miokarda infarktu, nav veikti pietiekami pareizi. Pašlaik tiek uzskatīts, ka nav pierādīta angiotenzīna II receptoru blokatoru spēja palielināt letāla miokarda infarkta risku..

Ja pacientiem no sartāna grupas izraksta tikai vienu medikamentu, tad efektivitāte būs 56-70%, un, ja to kombinē ar citām zālēm, visbiežāk ar diurētiskiem līdzekļiem dihlotiazīdu (hidrohlotiazīdu, hipotiazīdu) vai indapamīdu, tad efektivitāte palielinās līdz 80-85%. Mēs norādām, ka tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi ne tikai pastiprina, bet arī pagarina angiotenzīna II receptoru blokatoru iedarbību, lai pazeminātu asinsspiedienu. Fiksētās kombinācijas sartāni un tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi ir uzskaitīti zemāk esošajā tabulā. Tie ir plaši pieejami aptiekās, ērti ārstiem un pacientiem.

Krievijā reģistrēti un izmantoti angiotenzīna receptoru antagonisti (2010. gada aprīlis)

ZālesTirdzniecības nosaukumsRažotājsTablešu deva, mg
LosartānsKozaarMerck50, 100
Losartāns + hipotiazīdsGizaar50 + 12,5
Losartāns + hipotiazīdsGizaar forte100 + 12,5
LosartānsLoristaKRKA12.5, 25, 50, 100
Losartāns + hipotiazīdsLorista N50 + 12,5
Losartāns + hipotiazīdsLorista ND100 + 12,5
LosartānsLozapsZentiva12.5, 50
Losartāns + hipotiazīdsLozap plus50 + 12,5
LosartānsPresartānsIPKA25, 50
LosartānsVasotenzActavis50, 100
ValsartānsDiovansNovartis40, 80, 160, 320
Valsartāns + hipotiazīdsCo-Diovan80 + 12,5, 160 + 12,5,
Amlodipīns + valsartānsExforge5 (10) + 80 (160)
Amlodipīns + valsartāns + hidrohlortiazīdsCo-Exforge5 + 160 + 12,5, 10 + 160 + 12,5
ValsartānsValsacorKRKA40, 80, 160
KandesartānsAtacandAstraZeneca8, 16, 32
Kandesartāns + hipotiazīdsAtacand plus16 + 12,5
EprosartānsTevetensSolvay Pharmaceuticals400, 600
Eprosartāns + hipotiazīdsTeveten plus600 + 12,5
IrbersartānsAprovelSanofi150, 300
Irbesartāns + hipotiazīdsCoaprovel150 + 12,5, 300 + 12,5
TelmisartānsMikardisBoehringer ingelheim40, 80
Telmisarnat + hipotiazīdsMikardis plus40 + 12,5, 80 + 12,5
  • Losartāns (Lorista, Kozaar, Lozap)
  • Aprovel (Irbesartāns)
  • Mikardis (Telmisartāns)
  • Valsartāns (Diovans)
  • Tevetens (Eprosartāns)
  • Kandesartāns (Atacand, Candesar)

Sartāni atšķiras pēc ķīmiskās struktūras un ietekmes uz pacienta ķermeni. Atkarībā no aktīvā metabolīta klātbūtnes tos iedala priekšzāles (losartāns, kandesartāns) un aktīvās vielas (valsartāns, irbesartāns, telmisartāns, eprosartāns)..

Pārtikas ietekmeIzvadīšana no organisma caur nierēm / aknām,%Devas, mg vienā tabletēSākuma deva, mgUzturošā deva, mg
Valsartāns40-50%30/7080-1608080-160
Irbesartāns25/7575, 150, 30075-150150-300
Kandesartāns60/404, 8, 16, 32sešpadsmit8-16
Losartānsminimāli35/6525, 50, 10025-5050-100
Telmisartāns1/9940, 804040-80
Eprosartāns30/70200, 300, 40060600–800

Saskaņā ar Eiropas hipertensijas ārstēšanas vadlīnijām (2007) galvenās indikācijas angiotenzīna II receptoru blokatoru iecelšanai ir:

  • sirdskaite;
  • pārnests miokarda infarkts;
  • diabētiskā nefropātija;
  • proteīnūrija / mikroalbuminūrija;
  • sirds kreisā kambara hipertrofija;
  • priekškambaru fibrilācija;
  • metaboliskais sindroms;
  • nepanesība pret AKE inhibitoriem.

Atšķirība starp sartāniem un AKE inhibitoriem ir tā, ka, lietojot tos asinīs, ar iekaisuma reakcijām saistīto olbaltumvielu līmenis nepalielinās. Tas ļauj izvairīties no nevēlamām blakusparādībām, piemēram, klepus un angioneirotiskās tūskas..

2000. gados tika pabeigti nopietni pētījumi, kas apstiprināja, ka angiotenzīna receptoru antagonistiem ir spēcīga ietekme, aizsargājot iekšējos orgānus no hipertensijas izraisītiem bojājumiem. Attiecīgi pacientiem ir uzlabojusies sirds un asinsvadu sistēmas prognoze. Pacientiem, kuriem ir augsts sirdslēkmes un insulta risks, sirds un asinsvadu nelaimes gadījumu iespējamība ir mazāka. Ar diabētisko neiropātiju tiek kavēta nieru mazspējas pēdējā posma attīstība, palēninās pāreja no mikroalbuminūrijas uz smagu proteinūriju, t.i., samazinās olbaltumvielu izdalīšanās ar ikdienas urīnu.

Laikā no 2001. līdz 2008. gadam angiotenzīna II receptoru blokatoru lietošanas indikācijas Eiropas hipertensijas ārstēšanas vadlīnijās pastāvīgi paplašinājās. Sauss klepus un nepanesība pret AKE inhibitoriem jau sen nav vienīgā norāde uz viņu iecelšanu. Pētījumi LIFE, SCOPE un VALUE atbalsta sartānu lietošanu sirds un asinsvadu slimībām, savukārt IDNT un RENAAL pētījumi atbalsta nieru problēmas.

Kā angiotenzīna II receptoru blokatori aizsargā hipertensijas slimnieku iekšējos orgānus:

  1. Samazināt kreisā kambara masas hipertrofiju.
  2. Uzlabo diastolisko funkciju.
  3. Samaziniet kambaru aritmijas.
  4. Samazina olbaltumvielu izdalīšanos urīnā (mikroalbuminūrija).
  5. Palielina nieru asins plūsmu, vienlaikus būtiski nesamazinot glomerulārās filtrācijas ātrumu.
  6. Neietekmējiet negatīvi purīnu, holesterīna un cukura līmeni asinīs.
  7. Palieliniet audu jutību pret insulīnu, t.i., samaziniet insulīna rezistenci.

Līdz šim ir bijuši daudz pierādījumu par sartānu labu efektivitāti hipertensijas gadījumā, tostarp desmitiem liela mēroga pētījumu, kuros pārbaudīti to ieguvumi salīdzinājumā ar citām zālēm, kas paredzētas spiedienam, jo ​​īpaši AKE inhibitoriem. Tika veikti ilgtermiņa pētījumi, kuros piedalījās pacienti ar dažādām sirds un asinsvadu slimībām. Pateicoties tam, mēs varējām paplašināt un precizēt angiotenzīna-II receptoru antagonistu lietošanas indikācijas..

Sartānu kombinācija ar diurētiskiem līdzekļiem

Angiotenzīna II receptoru blokatorus bieži izraksta kopā ar diurētiskiem līdzekļiem, īpaši ar dihlotiazīdu (hidrohlortiazīdu). Ir oficiāli atzīts, ka šī kombinācija labi pazemina spiedienu, un ieteicams to izmantot. Sartāni kombinācijā ar diurētiskiem līdzekļiem darbojas vienmērīgi un ilgi. Mērķa asinsspiediena līmenis tiek sasniegts 80-90% pacientu.

Tablešu piemēri, kas satur fiksētas sartāna un diurētisko līdzekļu kombinācijas:

  • Atacand plus - kandesartāns 16 mg + hidrohlortiazīds 12,5 mg;
  • Ko-diovan - valsartāns 80 mg + hidrohlortiazīds 12,5 mg;
  • Lorista N / ND - losartāns 50/100 mg + hidrohlortiazīds 12,5 mg;
  • Mikardis plus - 80 mg telmisartāna + 12,5 mg hidrohlortiazīda;
  • Teveten plus - 600 mg eprosartāna + 12,5 mg hidrohlortiazīda.

Prakse rāda, ka visas šīs zāles efektīvi pazemina asinsspiedienu, kā arī aizsargā pacientu iekšējos orgānus, samazinot sirdslēkmes, insulta un nieru mazspējas iespējamību. Turklāt blakusparādības attīstās ļoti reti. Tomēr jāpatur prātā, ka tablešu lietošanas ietekme palielinās lēnām, pakāpeniski. Konkrētu zāļu efektivitāte konkrētam pacientam jānovērtē ne agrāk kā pēc 4 nedēļu ilgas nepārtrauktas lietošanas. Ja ārsts un / vai pats pacients to nezina, viņi var pārāk agri pieņemt nepareizu lēmumu, ka tabletes ir jāaizstāj ar citām, jo ​​tās ir vājas..

2000. gadā tika publicēti CARLOS pētījuma rezultāti (Candesartan / HCTZ pret Losartan / HCTZ). Tajā piedalījās 160 pacienti ar 2-3 pakāpes hipertensiju. 81 no viņiem lietoja kandezartantu + dihlotiazīdu, 79 - losartānu + dihlotiazīdu. Tā rezultātā tika konstatēts, ka kombinācija ar kandesartānu vairāk pazemina asinsspiedienu un ilgst ilgāk. Kopumā jāatzīmē, ka ir veikti ļoti nedaudzi pētījumi, kuros tika veikti tiešie salīdzinājumi starp dažādu angiotenzīna-II receptoru blokatoru kombinācijām ar diurētiskiem līdzekļiem..

Kā angiotenzīna II receptoru blokatori iedarbojas uz sirds muskuli

Asinsspiediena pazemināšanās, lietojot angiotenzīna II receptoru blokatorus, nav saistīta ar sirdsdarbības ātruma palielināšanos. Īpaša nozīme ir renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas aktivitātes bloķēšanai tieši miokardā un asinsvadu sieniņā, kas veicina sirds un asinsvadu hipertrofijas regresiju. Angiotenzīna II receptoru blokatoru ietekmei uz hipertrofijas un miokarda pārveidošanās procesiem ir terapeitiska nozīme išēmiskas un hipertensīvas kardiomiopātijas, kā arī kardiosklerozes ārstēšanā pacientiem ar išēmisku sirds slimību. Angiotenzīna II receptoru blokatori neitralizē arī angiotenzīna II līdzdalību ateroģenēzes procesos, samazinot sirds asinsvadu aterosklerozes bojājumus..

Indikācijas angiotenzīna II receptoru blokatoru lietošanai (2009)

IndekssLosartānsValsartānsKandesartānsIrbesartānsOlmesartānsEprosartānsTelmisartāns
Arteriālā hipertensija+++++++
Pacienti ar hipertensiju un kreisā kambara miokarda hipertrofiju+
Nefropātija (nieru bojājumi) pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu++
Hroniska sirds mazspēja+++
Pacienti, kuriem ir bijis miokarda infarkts+

Kā šīs tabletes darbojas uz nierēm

Nieres ir mērķa orgāns hipertensijas gadījumā, kuras darbību būtiski ietekmē angiotenzīna II receptoru blokatori. Tie parasti samazina olbaltumvielu izvadīšanu ar urīnu (proteinūriju) cilvēkiem ar hipertensīvu un diabētisku nefropātiju (nieru bojājumiem). Tomēr jāatceras, ka pacientiem ar vienpusēju nieru artērijas stenozi šīs zāles var izraisīt paaugstinātu kreatinīna līmeni plazmā un akūtu nieru mazspēju..

Angiotenzīna II receptoru blokatoriem ir mērens natriurētisks efekts (liekot organismam atbrīvoties no sāls urīnā), nomācot nātrija reabsorbciju proksimālajā kanāliņā, kā arī kavējot aldosterona sintēzi un izdalīšanos. Samazināta aldosterona mediētā nātrija reabsorbcija asinīs distālajā kanāliņā veicina diurētisku efektu.

Citai hipertensijas zāļu grupai, AKE inhibitoriem, ir pierādīta spēja aizsargāt nieres un kavēt nieru mazspējas attīstību pacientiem. Tomēr, uzkrāot pieredzi lietojumprogrammā, parādījās arī problēmas, kas saistītas ar to mērķi. 5-25% pacientu attīstās sauss klepus, kas var būt tik sāpīgs, ka var būt nepieciešams pārtraukt zāļu lietošanu. Dažreiz rodas angioneirotiskā tūska.

Arī nefrologi piešķir īpašu nozīmi specifiskām nieru komplikācijām, kas dažreiz attīstās, lietojot AKE inhibitorus. Tas ir straujš glomerulārās filtrācijas ātruma kritums, ko papildina kreatinīna un kālija līmeņa paaugstināšanās asinīs. Šādu komplikāciju risks palielinās pacientiem, kuriem diagnosticēta nieru artēriju ateroskleroze, sastrēguma sirds mazspēja, hipotensija un samazināts asins tilpums (hipovolēmija). Tieši šeit palīdz angiotenzīna II receptoru blokatori. Salīdzinot ar AKE inhibitoriem, tie tik dramatiski nesamazina nieru glomerulārās filtrācijas ātrumu. Attiecīgi kreatinīna līmenis asinīs paaugstinās mazāk. Arī sartāni kavē nefrosklerozes attīstību..

Blakus efekti

Angiotenzīna II receptoru blokatoru atšķirtspēja ir laba, pielīdzināmība placebo salīdzināma. Blakusparādības, tos lietojot, tiek novērotas daudz retāk nekā lietojot AKE inhibitorus. Atšķirībā no pēdējās, angiotenzīna II blokatoru lietošana nav sausa klepus parādīšanās. Arī angioneirotiskā tūska attīstās daudz retāk..

Tāpat kā AKE inhibitori, šie līdzekļi var izraisīt diezgan strauju asinsspiediena pazemināšanos hipertensijas gadījumā, ko izraisa paaugstināta renīna aktivitāte asins plazmā. Pacientiem ar divpusēju nieru artēriju sašaurināšanos nieru darbība var pasliktināties. Angiotenzīna II receptoru blokatoru lietošana grūtniecēm ir kontrindicēta augļa attīstības un nāves augsta riska dēļ..

Neskatoties uz visām šīm nevēlamajām sekām, sartāni tiek uzskatīti par vispieņemamāko zāļu grupu asinsspiediena pazemināšanai ar viszemāko nevēlamo blakusparādību biežumu. Viņi labi darbojas gandrīz visās zāļu grupās, kas normalizē asinsspiedienu, īpaši ar diurētiskiem līdzekļiem.

Kāpēc izvēlēties angiotenzīna II receptoru blokatorus

Kā jūs zināt, hipertensijas ārstēšanai ir 5 galvenās zāļu grupas, kas aptuveni vienādi samazina asinsspiedienu. Lasiet vairāk rakstā "Hipertensijas zāles: kādi tie ir". Tā kā zāļu spēks nedaudz atšķiras, ārsts izvēlas zāles atkarībā no tā, kā tas ietekmē vielmaiņu, cik labi tas samazina sirdslēkmes, insulta, nieru mazspējas un citu hipertensijas komplikāciju risku.

Angiotenzīna II receptoru blokatoriem ir unikāli mazs blakusparādību biežums, salīdzinot ar placebo. Viņu "radiniekiem" - AKE inhibitoriem - raksturīgas tādas nevēlamas sekas kā sauss klepus un pat angioneirotiskā tūska. Izrakstot sartānus, šo problēmu risks ir minimāls. Mēs arī pieminam, ka spēja samazināt urīnskābes koncentrāciju asinīs losartānu atšķir no citiem sartāniem.

Publikācijas Par Virsnieru Dziedzeri

Zema testosterona līmeņa cēloņi un iespējamās sekas sievietēm

Veselas sievietes ķermenī testosteronam ir piešķirta ārkārtīgi svarīga loma, lai gan tā koncentrācija ir zemāka nekā vīriešiem. Izgatavots virsnieru dziedzeros, olnīcās un ļoti maz ādā un placentā.

Hormonāli traucējumi sievietēm

Sievietes hormonālais fons nav stabils. Tas mainās ikmēneša cikla, grūtniecības, kā arī menopauzes dēļ. Šajos periodos izmaiņas notiek fizioloģisku iemeslu dēļ un tiek uzskatītas par normām.