Vārda "angiotenzīns" nozīme

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēma (RAAS) ir signāla ceļš, kas organismā ir atbildīgs par asinsspiediena regulēšanu.

Kad asinsspiediens ir pazemināts vai stresa situācijās, nieres izdala fermentu, ko sauc par renīnu. Renīns noārda olbaltumvielu angiotenzinogēnu, veidojot angiotenzīnu I. To pārvērš cits ferments, ko sauc par angiotenzīnu konvertējošo enzīmu (AKE), par angiotenzīnu II.

Angiotenzīns II ne tikai izraisa asinsvadu sašaurināšanos (vazokonstrikciju), bet vienlaikus stimulē arī vazopresīna hormona (saukta arī par ADH) izdalīšanos hipofīzē, kā arī adrenalīna, norepinefrīna un aldosterona darbību virsnieru dziedzeros..

Kamēr epinefrīns un norepinefrīns palielina vazokonstrikciju, aldosterons ietekmē nieru filtrācijas funkciju. Nieres organismā saglabā nātriju un ūdeni, vienlaikus palielinot kālija izdalīšanos. Vasopresīns novērš ūdens izvadīšanu no ķermeņa, neietekmējot kālija un nātrija elektrolītus.

Angiotenzīnam, aldosteronam un vazopresīnam var būt arī tieša ietekme uz sirdi. Noteiktu pārveidošanas procesu laikā, piemēram, pēc sirdslēkmes, šie hormoni ir iesaistīti patoloģiskā sirds palielināšanās vai rētaudu attīstībā, kas galu galā var izraisīt sirds mazspējas attīstību..

Vairāki kardioloģijā izmantotie medikamenti ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu. Piemēram, diurētiskie līdzekļi palielina ūdens izvadīšanu no ķermeņa un tādējādi samazina asins daudzumu; AKE inhibitori bloķē fermentu, kas nepieciešams angiotenzīna II veidošanai, tādējādi pārtraucot signāla ceļu. Bayer ir iesaistīts arī renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) un vazopresīna receptoru pētījumos..

ANGIOTENSĪNS

ANGIOTENSĪNS (sinonīms angiotonīns) ir bioloģiski aktīvs oktapeptīds, kas paaugstina asinsspiedienu; organismā renīna ietekmē veidojas no asinīm α2-globulīna.

Ar nātrija deficītu organismā un nieru asins piegādes samazināšanos renstaglomerulārajā aparātā izveidojies renīns izdalās asinīs (sk.). Kā proteināze tā iedarbojas uz α2-globulīnu (hipertensinogēnu) asinīs, atdalot dekapeptīdu, ko sauc par angiotenzīnu I. Peptidāzes ietekmē no fizioloģiski neaktīvās angiotenzīna I molekulas tiek sašķeltas divas aminoskābes (histidīns un leicīns) un veidojas oktapeptīda angiotenzīns II. Lielākā daļa šo pārveidojumu notiek, kamēr asinis iet caur plaušām. Angiotenzīnu ātri noārda angiotenzināzes (aminopeptidāzes un citas), šķeļot aminoskābes no peptīda molekulas N gala. Angiotenzīna pusperiods ir 1-2 minūtes. Angiotenzināzes ir atrodamas daudzos audos, bet visbūtiskākais daudzums ir eritrocītos. Turklāt ir mehānisms angiotenzīna uztveršanai ar orgānu traukiem..

Šīs bioloģiski aktīvās vielas, kas savstarpēji mijiedarbojas, veido renīna-angiotenzīna sistēmu, kas piedalās ūdens-sāls metabolisma un asinsrites regulēšanā..

Angiotenzīna aminoskābju sastāvu noteica Skeggs (L. T. Skeggs, 1956). Aminoskābju secību angiotenzīna molekulā noteica J. H. Peidžs.

Dabisko angiotenzīnu identisko sintēzi veica Arakavoi un Bumpus (K. Arakawa. F. M. Bumpus, 1961). Angiotenzīns šķīst ūdenī, ledus etiķskābē un etilēnglikolā, bet slikti šķīst etilspirtā un nešķīst ēterī, hloroformā un amilspirtā; degradējas sārmainā vidē un bioloģiskos šķidrumos, kas satur angiotenzināzes; ir vāja imunoloģiskā aktivitāte.

Ir sintezēti fizioloģiski aktīvi angiotenzīna analogi: valīn-5-angiotenzīns II, izoleicīns-5-angiotenzīns II un citi. Angiotenzīna spiediena aktivitāte ir atkarīga no tā, vai struktūrā ir aromātisks gredzens, fenilalanīna karboksilgrupa, tirozīna fenola grupa, prolīna klātbūtne peptīdu ķēdes septītajā pozīcijā un specifiska heksapeptīda trīsdimensiju struktūra..

Ar vazokonstriktora iedarbību angiotenzīns ievērojami pārsniedz norepinefrīnu un, atšķirībā no tā, neizraisa asiņu izdalīšanos no depo. Tas ir saistīts ar angiotenzīnam jutīgu receptoru klātbūtni tikai pirmsapilārajās arteriolās, kas ķermenī atrodas nevienmērīgi. Tāpēc angiotenzīna ietekme uz dažādu apgabalu traukiem nav vienāda. Sistēmisko spiediena efektu papildina asinsrites samazināšanās nierēs, zarnās un ādā un tās palielināšanās smadzenēs, sirdī un virsnieru dziedzeros. Muskuļu asinsrites izmaiņas ir nelielas. Sirdsdarbības stiprināšana ir sekundārs hemodinamikas izmaiņu rezultāts, tomēr eksperimenti ar papilāru muskuļiem parādīja nelielu tiešu angiotenzīna pastiprinošu iedarbību uz sirdi. Lielas angiotenzīna devas var izraisīt vazokonstrikciju sirdī un smadzenēs.

Angiotenzīns iedarbojas uz sirds un asinsvadu sistēmu un netieši caur nervu sistēmu un endokrīno dziedzeru darbību. Angiotenzīns palielina adrenalīna un norepinefrīna sekrēciju virsnieru dziedzeros, pastiprina vazokonstriktora simpātiskos efektus un reakcijas uz eksogēnu norepinefrīnu. Sistēmiskās adrenerģiskās reakcijas ir aprakstītas tiešas darbības rezultātā uz nervu centriem.

Angiotenzīna ietekme uz zarnu muskuļiem samazinās atropīna bloķētās holīnerģisko mehānismu rezultātā, un to pastiprina holīnesterāzes inhibitori. Visticamāk, ka dažām tā sauktajām nervu sistēmas izraisītām reakcijām uz angiotenzīnu ir pretregulējošs raksturs un tās rodas no sistēmiskām vai reģionālām izmaiņām asinsritē..

Galvenās kardiovaskulārās reakcijas uz angiotenzīnu rodas tiešas darbības rezultātā uz asinsvadu gludajiem muskuļiem. Angiotenzīna spiediena efekts saglabājas pēc alfa un beta adrenerģisko receptoru bloķēšanas, pēc klejotājnervu transekcijas, miega sinusa denervācijas, lai gan reakciju lielums var nedaudz atšķirties. Angiotenzīna spiediena efekts palielinās pēc divpusējas nefrektomijas, kas ir saistīts ar trīskomponentu inhibējošās sistēmas likvidēšanu. Viens no šīs sistēmas komponentiem - lizofosfolipīds - kavē angiotenzīna veidošanos un izraisa asinsspiediena pazemināšanos..

Nervu sistēmas ietekmi uz angiotenzīna veidošanos asinīs var veikt, mainot asinsspiedienu, nieru asinsvadu tonusu un, iespējams, tiešas neironu ietekmes rezultātā uz renīna sekrēciju. Adrenerģiskie nervi beidzas netālu no juxtaglomerulārā aparāta šūnām.

Angiotenzīns ir aldosterona sekrēcijas stimulators (sk.). Angiotenzīna stimulējošā iedarbība uz aldosterona sekrēciju tika noteikta ar tiešiem eksperimentiem ar angiotenzīna ievadīšanu perfūzijas virsnieru dziedzeros un pievienojot to virsnieru dziedzeriem.

Glikokortikoīdu sintēzes stimulēšana ir niecīga vai tās nav vispār. Angiotenzīna ietekme uz aldosterona sekrēciju un ūdens-sāls metabolismu, iespējams, ir fizioloģiski svarīgāka nekā ietekme uz asinsvadu gludajiem muskuļiem, un tā izpaužas devās, kas nerada izmaiņas asinsspiedienā. Šajā sakarā ir pamats uzskatīt renīna-angiotenzīna sistēmu par renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu..

Angiotenzīns piedalās ūdens-sāls metabolisma regulēšanā, kontrolējot aldosterona sekrēcijas līmeni un nieru darbību. Angiotenzīns izraisa aferento nieru trauku kontrakciju, iegurņa muskuļu kontrakciju ap taisnās zarnas nieru kanāliņiem un intratubulārā spiediena paaugstināšanos, samazina nieru asinsriti un ūdens un nātrija izdalīšanos. Šāda veida reakcija ir raksturīga cilvēkiem un dažiem dzīvniekiem (suņiem). Tomēr žurkām, trušiem un dažiem citiem dzīvniekiem angiotenzīns palielina ūdens un nātrija izdalīšanos. Angiotenzīna ietekme uz cirkulāciju un nieru darbību var atšķirties atkarībā no kortikosteroīdu sekrēcijas līmeņa, ūdens-sāls līdzsvara, asinsspiediena un zāļu devas. Ar aknu cirozi, smagām asinsrites nepietiekamības formām ar ascītu un arteriālu hipertensiju angiotenzīns palielina diurēzi un nātrija izdalīšanos.

Ortostatiskā testa laikā palielinās renīna un aldosterona sekrēcija (sk.). Angiotenzīnam specifisku antivielu ieviešana izraisa īslaicīgu hipotensiju, kas arī norāda uz angiotenzīna dalību asinsspiediena regulēšanā fizioloģiskos apstākļos. Tās fizioloģiskās īpašības kalpoja par pamatu pieņēmumam par angiotenzīna līdzdalību arteriālās hipertensijas patoģenēzē. Tomēr renīna aktivitāte un angiotenzīna saturs hipertensijas slimnieku asinīs netiek mainīts. Angiotenzīns ir iesaistīts nieru hipertensijas, sirds tūskas un ūdens-sāls metabolisma traucējumu patoģenēzē. Hipotoniskos apstākļos (šoks, sabrukums) renīna aktivitāte palielinās vairāk nekā angiotenzīnu noārdošo angiotenzināžu aktivitāte.

Angiotenzīnu asinīs nosaka ar bioloģiskām un radioimunoloģiskām metodēm [Yu. A. Serebrovskaja, I. A. Učitels, 1970. gads; Džonstons (S. Džonstons), 1971).

Klīniskajā praksē akūtu hipotonisku stāvokļu (sabrukums, traumatisks, kardiogēns un hemorāģisks šoks utt.) Ārstēšanai tiek izmantots angiotenzīnamīds (sk.), Sintētiskas zāles no angiotenzīnu grupas.

Sintētiskie angiotenzīna analogi izraisa krustenisku tahifilaksi (sk.), Kas izteikta dažādās pakāpēs, ko var izskaidrot ar to nevienlīdzīgo afinitāti pret receptoru sistēmu. Angiotenzīna spēja izraisīt tahifilaksi ir salīdzinoši maza, taču to var izmantot kā diferenciāldiagnostikas testu. Renovaskulāras hipertensijas gadījumā angiotenzīna lietošana izraisa mazāku asinsspiediena paaugstināšanos nekā arteriālā hipertensija ar normālu angiotenzīna līmeni asinīs. Paraugs ir relatīvs.


Bibliogrāfija: Vikhert A. M. un Ushkalov A. F. Angiotenzīna fizioloģiskās darbības dažādi aspekti, Kardioloģija, t. 11, Nr. 3. lpp. 143, 1971; Krikstopaitis M.I. Vasoaktīvie polipeptīdi klīniskajā praksē, Rub. arch., 39. sēj., 12. lpp., lpp. 12, 1967, bibliogr. Lielais Ya. P. un Chipens GI Sistēma renīns - angiotsīns un tā funkcijas organismā, grāmatā: Chem. un biol. peptīdi, ed. X. M. Markovs, ar 113, Rīga, 1971, bibliogr. Markovs X. M. Renīna un angiotenzīna ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu, Pat. fiziols. un eksperimentēt. ter., 14. v., 4. lpp., lpp. 78, 1970, bibliogr. Markovs X. M. un Ivanova I. A. Renīna un angiotenzīna imunoloģiskā aktivitāte, Urol. un nephrol., nr. 1, lpp. 62, 1971, bibliogr. Merrifield R. B. peptīdu hormoni, jaunākie progr. Hormonu rez., V. 23. lpp. 451, 1967, bibliogr. Whelan R. F., Seroop G. S. a. Walsh J. A. Angiotenzīna sirds un asinsvadu darbība cilvēkam, Amer. Sirds J., v. 77. lpp. 546, 1969, bibliogr.

Angiotenzīna receptoru blokatori - kas tas ir?

Hormona angiotenzīna loma sirds un asinsvadu sistēmas darbā ir neskaidra un lielā mērā ir atkarīga no receptoriem, ar kuriem tā mijiedarbojas. Tā pazīstamākā ietekme uz pirmā tipa receptoriem, kas izraisa vazokonstrikciju, asinsspiediena paaugstināšanos, veicina aldosterona hormona sintēzi, kas ietekmē sāļu daudzumu asinīs un cirkulējošo asiņu tilpumu..

Hormona iezīmes

Angiotenzīna (angiotonīna, hipertenzīna) veidošanās notiek sarežģītu transformāciju rezultātā. Hormona priekšgājējs ir proteīns angiotenzinogēns, kuru lielāko daļu ražo aknas. Šis proteīns pieder serpīnām, no kurām lielākā daļa inhibē (inhibē) fermentus, kas noārda peptīdu saiti starp olbaltumvielu aminoskābēm. Bet atšķirībā no daudziem no tiem, angiotenzinogēnam nav tādas ietekmes uz citiem proteīniem..

Olbaltumvielu ražošana tiek palielināta virsnieru hormonu (galvenokārt kortikosteroīdu), estrogēnu, vairogdziedzera vairogdziedzera hormonu, kā arī angiotenzīna II ietekmē, kurā pēc tam šis proteīns tiek pārveidots. Angiotenzinogēns to nedara uzreiz: pirmkārt, renīna ietekmē, kas, reaģējot uz intrarenālā spiediena pazemināšanos, rada nieru glomerulu arteriolu, angiotenzinogēns tiek pārveidots par pirmo, neaktīvo hormona formu.

Tad to ietekmē angiotenzīnu konvertējošais ferments (AKE), kas veidojas plaušās un no tā sašķeļ pēdējās divas aminoskābes. Rezultāts ir aktīvs astoņu aminoskābju oktapeptīds, kas pazīstams kā angiotonīns II un kas mijiedarbojas ar receptoriem, lai ietekmētu sirds un asinsvadu, nervu sistēmas, virsnieru dziedzeri un nieres..

Tajā pašā laikā hipertenzīnam ir ne tikai vazokonstriktors efekts un tas stimulē aldosterona ražošanu, bet arī lielos daudzumos vienā no smadzeņu daļām, hipotalāmā, palielina vazopresīna sintēzi, kas ietekmē ūdens izvadīšanu caur nierēm, veicina slāpes sajūtas parādīšanos..

Hormonu receptori

Līdz šim ir atklāti vairāki angiotonīna II receptoru veidi. Vislabāk pētītie receptori ir AT1 un AT2 apakštipi. Lielākā daļa pozitīvās un negatīvās ietekmes uz ķermeni rodas, kad hormons mijiedarbojas ar pirmā apakštipa receptoriem. Tie ir atrodami daudzos audos, galvenokārt - sirds gludajos muskuļos, asinsvados, nierēs.

Tie ietekmē nieru glomerulu mazo artēriju sašaurināšanos, izraisot spiediena palielināšanos tajās, un veicina nātrija reabsorbciju (reabsorbciju) nieru kanāliņos. No tiem lielā mērā ir atkarīga vazopresīna, aldosterona, endotelīna-1 sintēze, adrenalīna un norepinefrīna darbs, viņi piedalās arī renīna izdalīšanās procesā.

Negatīvā ietekme ietver:

  • apoptozes nomākšana - apoptoze ir regulēts process, kura laikā organisms atbrīvojas no nevajadzīgām vai bojātām šūnām, ieskaitot ļaundabīgas. Angiotonīns, ko ietekmē pirmā tipa receptori, spēj palēnināt to sabrukšanu aortas un koronāro asinsvadu šūnās;
  • "sliktā holesterīna" daudzuma palielināšanās, kas spēj izraisīt aterosklerozi;
  • asinsvadu gludo muskuļu sieniņu proliferācijas stimulēšana;
  • paaugstināts trombu risks, kas palēnina asinsriti caur traukiem;
  • intimāla hiperplāzija - asinsvadu iekšējās oderes sabiezējums;
  • sirds un asinsvadu pārveidošanas procesu aktivizēšana, kas izpaužas kā orgāna spēja mainīt savu struktūru patoloģisko procesu dēļ, ir viens no arteriālās hipertensijas faktoriem.

Tātad ar pārāk enerģisku renīna-angiotenzīna sistēmas darbību, kas regulē asins spiedienu un asins tilpumu organismā, AT1 receptoriem ir tieša un netieša ietekme uz asinsspiediena paaugstināšanos. Tie arī negatīvi ietekmē sirds un asinsvadu sistēmu, izraisot artērijas sieniņu sabiezēšanu, miokarda palielināšanos un citas kaites..

Arī otrā apakštipa receptori ir izplatīti visā ķermenī, visvairāk tie atrodas augļa šūnās, pēc piedzimšanas to skaits sāk samazināties. Daži pētījumi liecina, ka tiem ir būtiska ietekme uz embrija šūnu attīstību un augšanu, veido izpētes uzvedību.

Ir pierādīts, ka otrā apakštipa receptoru skaits var palielināties ar asinsvadu un citu audu bojājumiem, sirds mazspēju un sirdslēkmi. Tas ļāva mums ieteikt, ka AT2 ir iesaistīts šūnu atjaunošanā un, atšķirībā no AT1, veicina apoptozi (bojāto šūnu nāve).

Pamatojoties uz to, pētnieki izvirzīja pieņēmumu, ka angiotonīna ietekme caur otrā apakštipa receptoriem ir tieši pretēja tā ietekmei uz ķermeni caur AT1 receptoriem. AT2 stimulācijas rezultātā rodas vazodilatācija (artēriju un citu asinsvadu lūmena paplašināšanās), tiek kavēta sirds muskuļu sieniņu palielināšanās. Šo receptoru ietekme uz ķermeni ir tikai izpētes stadijā, tāpēc to ietekme ir maz pētīta..

Gandrīz nav arī zināms, kā organisms reaģē uz III tipa receptoriem, kas tika atrasti uz neironu sienām, kā arī uz AT4, kas atrodas uz endotēlija šūnām un ir atbildīgi par asinsvadu tīkla paplašināšanu un atjaunošanu, audu augšanu un sadzīšanu bojājumu gadījumā. Arī ceturtās pasugas receptori tika atrasti uz neironu sienām, un, pēc pieņēmumiem, tie ir atbildīgi par kognitīvajām funkcijām..

Zinātnieku attīstība medicīnas jomā

Daudzu gadu pētījuma rezultātā par renīna-angiotenzīna sistēmu ir izveidotas daudzas zāles, kuru darbība ir vērsta uz mērķtiecīgu iedarbību uz atsevišķām šīs sistēmas daļām. Zinātnieki īpašu uzmanību pievērsa negatīvajai ietekmei uz pirmā apakštipa receptoru ķermeni, kam ir liela ietekme uz sirds un asinsvadu komplikāciju attīstību, un izvirzīja uzdevumu izstrādāt zāles, kuru mērķis ir bloķēt šos receptorus. Tā kā kļuva acīmredzams, ka šādā veidā ir iespējams ārstēt arteriālu hipertensiju un novērst sirds un asinsvadu komplikācijas.

Attīstības gaitā kļuva skaidrs, ka angiotenzīna receptoru blokatori ir efektīvāki par angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem, jo ​​tie darbojas vienlaikus vairākos virzienos un spēj iekļūt asins-smadzeņu barjerā..

Tas atdala centrālo nervu un asinsrites sistēmu, aizsargājot nervu audus no patogēniem, toksīniem asinīs, kā arī imūnsistēmas šūnām, kas neveiksmju dēļ identificē smadzenes kā svešus audus. Tas ir arī šķērslis dažām zālēm, kuru mērķis ir nervu sistēmas terapija (bet ļauj barības vielām un bioaktīvajiem elementiem iziet cauri).

Angiotenzīna receptoru blokatori, iekļuvuši barjerā, kavē simulatoriskajā nervu sistēmā notiekošos mediatora procesus. Rezultātā tiek kavēta norepinefrīna izdalīšanās un samazinās adrenalīna receptoru stimulācija, kas atrodas trauku gludajos muskuļos. Tas noved pie asinsvadu lūmena palielināšanās..

Turklāt katrai narkotikai ir savas īpatnības, piemēram, šāda ietekme uz ķermeni ir īpaši izteikta eprosartānā, savukārt citu blokatoru ietekme uz simpātisko nervu sistēmu ir pretrunīga..

Ar šo metodi zāles bloķē hormona ietekmes attīstību uz ķermeni caur pirmā apakštipa receptoriem, novēršot angiotonīna negatīvo ietekmi uz asinsvadu tonusu, veicinot kreisā kambara hipertrofijas reverso attīstību un samazinot pārāk augstu asinsspiedienu. Regulāra ilgstoša inhibitoru uzņemšana izraisa kardiomiocītu hipertrofijas samazināšanos, asinsvadu gludo muskuļu šūnu, mezangiālo šūnu proliferāciju utt..

Jāatzīmē arī tas, ka visiem angiotenzīna receptoru antagonistiem ir raksturīga selektīva darbība, kuras mērķis ir tieši pirmā apakštipa receptoru bloķēšana: tie uz tiem iedarbojas tūkstošiem reižu spēcīgāk nekā uz AT2. Turklāt losartāna ietekmes atšķirība pārsniedz tūkstoš reižu, valsartāna - divdesmit tūkstoš reižu.

Ar paaugstinātu angiotenzīna koncentrāciju, ko papildina AT1 receptoru blokāde, sāk parādīties hormona aizsargājošās īpašības. Tie ir izteikti otrā apakštipa stimulējošajos receptoros, kas izraisa asinsvadu lūmena palielināšanos, šūnu proliferācijas palēnināšanos utt..

Tāpat, palielinoties pirmā un otrā veida angiotenzīnu daudzumam, veidojas angiotonīna (1-7), kam ir arī vazodilatējoša un natriurētiska iedarbība. Tas ietekmē ķermeni caur neidentificētiem ATx receptoriem.

Zāļu veidi

Angiotenzīna receptoru antagonistus parasti iedala pēc to ķīmiskā sastāva, farmakoloģiskajām īpašībām un saistīšanās ar receptoriem metodes. Ja mēs runājam par ķīmisko struktūru, inhibitorus parasti iedala šādos veidos:

  • tetrazola (losartāna) bifenila atvasinājumi;
  • bifenil-tetrazola savienojumi (telmisartāns);
  • ne-fenil-tetrazola savienojumi (eprosartāns).

Attiecībā uz farmakoloģisko aktivitāti inhibitori var būt aktīvas zāļu formas, kurām raksturīga farmakoloģiskā aktivitāte (valsartāns). Vai arī tie var būt priekšzāles, kas tiek aktivizētas pēc pārvēršanās aknās (kandesartāna cileksetils). Daži inhibitori satur aktīvos metabolītus (vielmaiņas produktus), kuru klātbūtni raksturo spēcīgāka un ilgāka iedarbība uz ķermeni.

Pēc saistīšanās mehānisma zāles tiek sadalītas tajās, kas atgriezeniski saistās ar receptoriem (losartānu, eprosartānu), tas ir, noteiktās situācijās, piemēram, kad angitenzīna daudzums palielinās, reaģējot uz cirkulējošo asiņu samazināšanos, inhibitorus var izspiest no saistīšanās vietām. Ir arī zāles, kas neatgriezeniski saistās ar receptoriem..

Narkotiku lietošanas iezīmes

Pacientam ir paredzēts lietot angiotenzīna receptoru inhibitorus arteriālās hipertensijas klātbūtnē gan vieglās, gan smagās slimības formās. To kombinācija ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem var palielināt blokatoru efektivitāti, tāpēc jau ir izstrādātas zāles, kas satur šo zāļu kombināciju.

Receptoru antagonisti nav ātras darbības medikamenti, tie vienmērīgi, pakāpeniski ietekmē ķermeni, iedarbība ilgst apmēram dienu. Izmantojot regulāru terapiju, izteiktu terapeitisko efektu var redzēt divas vai pat sešas nedēļas pēc terapijas sākuma. Jūs varat tos lietot neatkarīgi no ēdiena uzņemšanas, efektīvai ārstēšanai pietiek ar vienu reizi dienā.

Zāles labi ietekmē pacientus neatkarīgi no dzimuma un vecuma, ieskaitot vecāka gadagājuma pacientus. Ķermenis labi panes visu veidu šīs zāles, kas ļauj tās lietot pacientiem ar jau atklātu sirds un asinsvadu patoloģiju.

AT1 receptoru blokatoriem ir kontrindikācijas un brīdinājumi. Tie ir aizliegti cilvēkiem ar individuālu nepanesību pret zāļu sastāvdaļām, grūtniecēm un zīdīšanas laikā: tie var izraisīt patoloģiskas izmaiņas mazuļa ķermenī, kā rezultātā viņš mirst dzemdē vai pēc piedzimšanas (tas tika noteikts eksperimentu laikā ar dzīvniekiem). Viņi arī neiesaka lietot šīs zāles bērnu ārstēšanai: cik zāles viņiem ir drošas, pašlaik nav noteikts..

Ārsti piesardzīgi izraksta inhibitorus cilvēkiem ar zemu asins tilpumu vai zemu nātrija līmeni asinīs. Parasti tas notiek ar diurētisku terapiju, ja persona lieto diētu bez sāls, ar caureju. Piesardzīgi jums jālieto zāles aortas vai mitrālā stenozes, obstruktīvas hipertrofiskas kardiomiopātijas gadījumā.

Zāles nav vēlams lietot cilvēkiem, kuriem tiek veikta hemodialīze (ekstrarenālas asins attīrīšanas metode nieru mazspējas gadījumā). Ja ārstēšana tiek nozīmēta nieru slimības fona apstākļos, ir nepieciešams pastāvīgi kontrolēt kālija un kreptinīna koncentrāciju serumā. Zāles ir neefektīvas, ja testi parādīja paaugstinātu aldosterona daudzumu asinīs.

Seruma angiotenzīnu konvertējošais enzīms, IgG

Fermentu, kas parasti piedalās asinsspiediena regulēšanā, sarkoidozē granulomu epitelioīdās šūnas sintezē palielinātā daudzumā un ir slimības aktivitātes rādītājs..

AKE, dipeptidilkarboksipeptidāze, kināze II.

Angiotenzīnu konvertējošais enzīms serumā, SACE, AKE, kināze II, dipeptidilkarboksipeptidāze, peptidilpeptīda hidrolāze.

Spektrofotometriskā metode ar peptīda substrātu.

Kādu biomateriālu var izmantot pētījumiem?

Kā pareizi sagatavoties pētījumam?

  • 24 stundas pirms pētījuma izslēdziet no uztura taukainos ēdienus.
  • Izvairieties no ēšanas 12 stundu laikā pirms pārbaudes.
  • Izvairieties no renīna inhibitoru lietošanas 7 dienas pirms pētījuma.
  • Izvairieties no fiziska un emocionāla stresa 24 stundas pirms pārbaudes.
  • Nesmēķējiet 30 minūšu laikā pirms izmeklēšanas.

Vispārīga informācija par pētījumu

Angiotenzīnu konvertējošais ferments (AKE) parasti tiek ražots plaušu epitēlija šūnās un nelielos daudzumos tiek atklāts asinsvados un nierēs. Tas veicina angiotenzīna I pārvēršanos par spēcīgu vazokonstriktoru angiotenzīnu II, kas sašaurina asinsvadus, izraisot asinsspiediena paaugstināšanos..

Sarkoidozes gadījumā AKE līmenis asinīs ievērojami palielinās un korelē ar patoloģiskā procesa aktivitāti. Tiek uzskatīts, ka AKE palielinātu daudzumu ražo mezglveida iekaisuma veidojumu epitelioīdās šūnas - granulomas.

Sarkoidoze ir nezināmas etioloģijas sistēmiska slimība, kurai raksturīga iezīme ir neregulāru granulomu veidošanās dažādos orgānos un audos. Galvenokārt tiek ietekmēti limfmezgli, plaušas, aknas, āda, acis. Slimība biežāk tiek novērota 20-40 gadu vecumā un bieži ir asimptomātiska, konstatēta plaušu profilaktiskās rentgena izmeklēšanas laikā.

Sarkoidozes klīniskā aina ir atkarīga no procesa ilguma, bojājuma vietas un apjoma, kā arī no granulomatozā procesa aktivitātes. Simptomi bieži ir nespecifiski: drudzis, savārgums, svara zudums, limfmezglu pietūkums, locītavu sāpes. Ar plaušu bojājumiem rodas elpas trūkums, sauss klepus, sāpes krūtīs. Uz ādas ir iespējamas mezglveida un difūzās-infiltratīvās izmaiņas. Ar acu bojājumiem - uveītu - acīs ir apsārtums un dedzinoša sajūta, gaismas jutība. Ņemot vērā iespējamo vairāku orgānu bojājumu sarkoidozē un klīniskā attēla līdzību ar daudzām dažādu etioloģiju slimībām (tuberkuloze, jaunveidojumi, bakteriālas un dažas sēnīšu infekcijas, pneimokonioze, sistēmiskas autoimūnas slimības), lai noteiktu precīzu diagnozi, ir ļoti svarīgi veikt pareizu diferenciāldiagnozi..

Nenormāla AKE sekrēcija palielina tā koncentrāciju ne tikai asinīs, bet arī cerebrospinālajā šķidrumā un bronhoalveolārajā skalošanā. AKE līmeņa paaugstināšanās serumā par vairāk nekā 60% ir diagnostiski nozīmīga. Šis parametrs var korelēt ar granulomu kopējo skaitu pacienta ķermenī. Šī testa specifika pārsniedz 90%, jutība ir 55-60%. Sarkoidozes aktīvās fāzes laikā AKE līmenis var vairāk nekā dubultoties. AKE paliek normālā līmenī citās slimībās ar plaušu bojājumiem (tuberkuloze, limfogranulomatoze). Veicot dinamisku novērošanu, AKE līmeņa pazemināšanās ārstēšanas laikā norāda uz terapijas efektivitāti un ir laba prognostiskā pazīme..

Kam tiek izmantots pētījums?

  • Sarkoidozes diagnostika;
  • diferenciāldiagnoze slimībām, kas klīniski līdzīgas sarkoidozei;
  • slimības aktivitātes novērtējums;
  • sarkoidozes gaitas uzraudzība;
  • novērtējot sarkoidozes ārstēšanas efektivitāti.

Kad paredzēts pētījums?

  • 20-40 gadus vecu pacientu iespējamās sarkoidozes klīnisko pazīmju klātbūtnē: granulomas orgānos un audos, hronisks sauss klepus, acu apsārtums, locītavu sāpes, drudzis, svara zudums, palielināti limfmezgli;
  • rentgena izmeklēšanas laikā atklājot izmaiņas plaušu struktūrā, līdzīgas sarkoidozei;
  • uzraugot slimības gaitu;
  • sarkoidozes ārstēšanā.

Ko nozīmē rezultāti?

Vecums

Atsauces vērtības

29 - 112 ACE vienība

20 - 70 ACE vienība

  • Sarkoidoze slimības aktīvajā fāzē (AKE palielināšanās par 50-80% vairāk nekā par 60%).

Neliels AKE pieaugums tiek novērots dažām citām slimībām:

  • Gošē slimība (iedzimta uzglabāšanas slimība)
  • Amiloidoze
  • Histoplazmoze (plaušu sēnīšu infekcija)
  • Akūts vai hronisks bronhīts
  • Tuberkulozes etioloģijas plaušu fibroze
  • Pneimokonioze
  • Reimatoīdais artrīts, saistaudu slimības
  • Diabēts
  • Tirotoksikoze
  • Melkersona-Rozentāla sindroms (makrocheilitis)
  • Psoriāze
  • Alkohola aknu slimība, ciroze
  • Lepra (lepra)
  • Hroniska obstruktīva plaušu slimība (HOPS)
  • Plaušu emfizēma
  • Bronhogēns plaušu vēzis
  • Cistiskā fibroze
  • Gavēšana, anoreksija
  • Glikokortikosteroīdu lietošana
  • Hipotireoze

Kas var ietekmēt rezultātu?

  • Bērniem, pusaudžiem un jauniešiem līdz 20 gadu vecumam AKE līmenis ir normāli paaugstināts. 5% veselīgu pieaugušo fermentu aktivitāti asinīs var palielināt bez jebkādām slimības pazīmēm.
  • Zāles, kas paaugstina AKE līmeni asinīs: nikardipīns, trijodtironīns (T3).
  • Zāles, kas pazemina AKE līmeni asinīs: AKE inhibitori (benazeprils, kaptoprils, lizinoprils, perindoprils, ramiprils, fosinoprils, cilazaprils, enalaprils), magnēzija sulfāts, prednizolons, propranolols.
  • AKE nav specifisks sarkoidozes marķieris. Paaugstināts AKE līmenis bez citām sarkoidozes aktivitātes pazīmēm nevar būt kritērijs ārstēšanas uzsākšanai. Arī viens AKE pieaugums nav droša sarkoidozes pazīme. Normāls AKE līmenis granulomu klātbūtnē audos neizslēdz sarkoidozi.
  • Galīgā diagnoze tiek noteikta, ņemot vērā visus klīniskās, laboratorijas un instrumentālās izmeklēšanas datus un granulomas biopsijas histopatoloģiskās izmeklēšanas rezultātus..

Farmakoloģiskā grupa - angiotenzīna II receptoru antagonisti (AT1-apakštips)

Apakšgrupas zāles ir izslēgtas. Iespējot

Apraksts

Angiotenzīna II receptoru antagonisti vai AT blokatori1-receptori - viena no jaunajām antihipertensīvo zāļu grupām. Tas apvieno zāles, kas, mijiedarbojoties ar angiotenzīna receptoriem, modulē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) darbību..

RAAS ir svarīga loma asinsspiediena regulēšanā, arteriālās hipertensijas un hroniskas sirds mazspējas (CHF), kā arī virknes citu slimību patoģenēzē. Angiotenzīni (no angio - asinsvadu un tensio - spriedzes) ir peptīdi, kas organismā veidojas no angiotenzinogēna, kas ir glikoproteīns (alfa2-asins plazmas sintezēts aknās. Renīna (enzīms, kas veidojas nieru juxtaglomerulārajā aparātā) ietekmē angiotenzinogēna polipeptīds, kuram nav spiediena aktivitātes, tiek hidrolizēts, veidojot angiotenzīnu I - bioloģiski neaktīvu dekapeptīdu, kas ir viegli pakļauts turpmākām transformācijām. Angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE), kas veidojas plaušās, iedarbībā angiotenzīns I tiek pārveidots par oktapeptīdu - angiotenzīnu II, kas ir ļoti aktīvs endogēns spiediena savienojums..

Angiotenzīns II ir galvenais RAAS efektorpeptīds. Tam ir spēcīgs vazokonstriktors efekts, palielina OPSS, izraisa strauju asinsspiediena paaugstināšanos. Turklāt tas stimulē aldosterona sekrēciju, un lielā koncentrācijā palielina antidiurētiskā hormona sekrēciju (palielināta nātrija un ūdens reabsorbcija, hipervolēmija) un izraisa simpātisku aktivāciju. Visi šie efekti veicina hipertensijas attīstību..

Angiotenzīns II tiek ātri metabolizēts (pusperiods - 12 minūtes), piedaloties aminopeptidāzei A, veidojoties angiotenzīnam III un pēc tam aminopeptidāzes N ietekmē - angiotenzīnam IV, kuriem ir bioloģiska aktivitāte. Angiotenzīns III stimulē aldosterona ražošanu virsnieru dziedzeros, tai ir pozitīva inotropiska aktivitāte. Angiotenzīns IV, domājams, iesaistīts hemostāzes regulēšanā.

Ir zināms, ka papildus RAAS sistēmiskai asins plūsmai, kuras aktivizēšana izraisa īslaicīgu iedarbību (ieskaitot tādas kā vazokonstrikcija, paaugstināts asinsspiediens, aldosterona sekrēcija), dažādos orgānos un audos ir lokāla (audu) RAAS, t.sk. sirdī, nierēs, smadzenēs, asinsvados. Palielināta audu RAAS aktivitāte nosaka angiotenzīna II ilgtermiņa iedarbību, kas izpaužas ar strukturālām un funkcionālām izmaiņām mērķa orgānos un izraisa tādu patoloģisku procesu attīstību kā miokarda hipertrofija, miofibroze, smadzeņu trauku aterosklerozes bojājumi, nieru bojājumi utt..

Tagad ir pierādīts, ka cilvēkiem papildus AKE atkarīgajam ceļam angiotenzīna I pārvēršanai par angiotenzīnu II ir arī alternatīvi ceļi, kas ietver himāzes, katepsīnu G, tonīnu un citas serīna proteāzes. Kimāzes jeb himotripsīnam līdzīgas proteāzes ir glikoproteīni, kuru molekulmasa ir aptuveni 30 000. Kimāzēm ir augsta specifika attiecībā uz angiotenzīnu I. Dažādos orgānos un audos dominē vai nu no AKE atkarīgi, vai alternatīvi angiotenzīna II veidošanās ceļi. Tādējādi cilvēka miokarda audos tika atrasta sirds serīna proteāze, tās DNS un mRNS. Turklāt vislielākais šī enzīma daudzums ir kreisā kambara miokardā, kur himāzes ceļš veido vairāk nekā 80%. No ķīmāzes atkarīgā angiotenzīna II veidošanās dominē miokarda intersticijā, adventīcijā un asinsvadu vidē, savukārt no AKE atkarīga - asins plazmā.

Angiotenzīnu II var veidot arī tieši no angiotenzinogēna ar reakcijām, kuras katalizē audu plazminogēna aktivators, tonīns, katepsīns G utt..

Tiek uzskatīts, ka alternatīvu ceļu aktivizēšanai angiotenzīna II veidošanai ir svarīga loma sirds un asinsvadu pārveidošanas procesos..

Angiotenzīna II, tāpat kā citu bioloģiski aktīvo angiotenzīnu, fizioloģiskā ietekme tiek realizēta šūnu līmenī, izmantojot specifiskus angiotenzīna receptorus.

Līdz šim ir pierādīta vairāku angiotenzīna receptoru apakštipu esamība: AT1, AT2, AT3 un AT4 utt.

Cilvēkiem ir identificēti un vispilnīgāk pētīti divi ar membrānu saistītu, ar G proteīnu saistītu angiotenzīna II receptoru apakštipi - AT apakštipi1 un AT2.

AT1-receptori ir lokalizēti dažādos orgānos un audos, galvenokārt asinsvadu gludajos muskuļos, sirdī, aknās, virsnieru garozā, nierēs, plaušās, dažās smadzeņu zonās.

Lielāko daļu angiotenzīna II fizioloģisko efektu, ieskaitot nelabvēlīgos, ietekmē AT1-receptori:

- artēriju vazokonstrikcija, t.sk. nieru glomerulu arteriolu (īpaši eferentu) vazokonstrikcija, paaugstināts hidrauliskais spiediens nieru glomerulos,

- palielināta nātrija reabsorbcija proksimālajos nieru kanāliņos,

- aldosterona sekrēcija virsnieru garozā,

- sekrēcija vazopresīna, endotelīna-1,

- pastiprināta norepinefrīna izdalīšanās no simpātiskiem nervu galiem, simpātiskās-virsnieru sistēmas aktivizēšana,

- asinsvadu gludo muskuļu šūnu proliferācija, intimāla hiperplāzija, kardiomiocītu hipertrofija, asinsvadu un sirds pārveidošanās procesu stimulēšana.

Arteriālā hipertensijā pret pārmērīgas RAAS aktivācijas fona AT starpniecību1-angiotenzīna II receptoru iedarbība tieši vai netieši veicina asinsspiediena paaugstināšanos. Turklāt šo receptoru stimulēšanu papildina angiotenzīna II kaitīgā ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu, tostarp miokarda hipertrofijas attīstība, artēriju sieniņu sabiezēšana utt..

Angiotenzīna II AT izraisītā ietekme2-receptori ir atklāti tikai pēdējos gados.

Liels skaits AT2-receptori, kas atrodami augļa audos (ieskaitot smadzenes). Pēcdzemdību periodā AT skaits2-receptori cilvēka audos samazinās. Eksperimentālie pētījumi, īpaši ar pelēm, kurās tika traucēts AT kodējošais gēns2-receptori, liecina par viņu dalību augšanas un nobriešanas procesos, ieskaitot šūnu proliferāciju un diferenciāciju, embrija audu attīstību, kā arī izpētes uzvedības veidošanos.

AT2-receptori atrodas sirdī, asinsvados, virsnieru dziedzeros, nierēs, dažās smadzeņu zonās, reproduktīvajos orgānos, t.sk. dzemdē, atresizētus olnīcu folikulus, kā arī ādas brūcēs. Tika parādīts, ka AT skaits2-receptori var palielināties ar audu bojājumiem (ieskaitot asinsvadus), miokarda infarktu, sirds mazspēju. Tiek pieņemts, ka šie receptori var būt iesaistīti audu reģenerācijas procesos un ieprogrammētā šūnu nāvē (apoptoze).

Jaunākie pētījumi liecina, ka angiotenzīna II kardiovaskulārā ietekme ir AT starpniecība2-receptori, pretēji AT ierosmes izraisītajai iedarbībai1-receptoriem, un tie ir salīdzinoši vāji izteikti. AT stimulēšana2-receptori, ko papildina vazodilatācija, šūnu augšanas kavēšana, t.sk. šūnu proliferācijas nomākšana (asinsvadu sienas endotēlija un gludās muskulatūras šūnas, fibroblasti utt.), kardiomiocītu hipertrofijas nomākšana.

II tipa angiotenzīna II receptoru (AT2) cilvēkiem un viņu attiecības ar kardiovaskulāro homeostāzi pašlaik nav pilnībā izprotamas.

Ir sintezēti ļoti selektīvi AT antagonisti2-receptori (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), kurus izmanto RAAS eksperimentālos pētījumos.

Citi angiotenzīna receptori un to loma cilvēkiem un dzīvniekiem ir slikti izprasta..

AT apakštipi tika izdalīti no žurku mezangija šūnu kultūras1-receptori - AT1.a un AT1.b, kas atšķiras pēc afinitātes pret angiotenzīna II peptīdu agonistiem (šie apakštipi cilvēkiem netika atrasti). AT izolēts no žurku placentas1.s-receptoru apakštips, kura fizioloģiskā loma vēl nav skaidra.

AT3-neironu membrānās ir receptori ar afinitāti pret angiotenzīnu II, to funkcija nav zināma. AT4-receptori atrodas uz endotēlija šūnām. Mijiedarbojoties ar šiem receptoriem, angiotenzīns IV stimulē 1. tipa plazminogēna aktivatora inhibitora izdalīšanos no endotēlija. AT4-receptori ir atrodami arī uz neironu membrānām, t.sk. hipotalāmā, domājams, smadzenēs, tie ir kognitīvo funkciju starpnieki. Tropiskums AT4-receptori, papildus angiotenzīnam IV, arī angiotenzīns III.

Ilgtermiņa RAAS pētījumi ne tikai atklāja šīs sistēmas nozīmi homeostāzes regulēšanā, sirds un asinsvadu patoloģiju attīstībā, ietekmi uz mērķa orgānu funkcijām, starp kurām vissvarīgākās ir sirds, asinsvadi, nieres un smadzenes, bet arī radīja zāles. mērķtiecīgi rīkojoties pēc RAAS individuālajām saitēm.

Zinātniskais pamats tādu zāļu radīšanai, kuras darbojas, bloķējot angiotenzīna receptorus, bija angiotenzīna II inhibitoru izpēte. Eksperimentālie pētījumi liecina, ka angiotenzīna II antagonisti, kas spēj bloķēt tā veidošanos vai darbību un tādējādi samazināt RAAS aktivitāti, ir angiotenzinogēna veidošanās inhibitori, renīna sintēzes inhibitori, AKE veidošanās vai aktivitātes inhibitori, antivielas, angiotenzīna receptoru antagonisti, ieskaitot sintētiskos, nepeptīdu savienojumus specifiski bloķējošas antivielas1-receptori utt..

Pirmais angiotenzīna II receptoru bloķētājs, kas terapeitiskajā praksē tika ieviests 1971. gadā, bija saralazīns, peptīdu savienojums, kas pēc struktūras ir līdzīgs angiotenzīnam II. Saralazīns bloķēja angiotenzīna II spiediena efektu un pazemināja perifēro asinsvadu tonusu, samazināja aldosterona saturu plazmā un pazemināja asinsspiedienu. Tomēr līdz 70. gadu vidum saralazīna lietošanas pieredze parādīja, ka tam piemīt daļēja agonista īpašības un dažos gadījumos tas ir slikti paredzams (pārmērīgas hipotensijas vai hipertensijas formā). Tajā pašā laikā laba hipotensīvā iedarbība izpaudās apstākļos, kas saistīti ar augstu renīna līmeni, savukārt uz zema angiotenzīna II līmeņa fona vai ar strauju asinsspiediena injekciju palielinājās. Sakarā ar agonistisko īpašību klātbūtni, kā arī sintēzes sarežģītības un parenterālas ievadīšanas nepieciešamības dēļ saralazīns praktiski netika plaši izmantots..

90. gadu sākumā tika sintezēts pirmais selektīvais AT-antagonists, kas nav peptīds1-receptors, efektīvs, lietojot iekšķīgi - losartāns, ko praktiski izmanto kā antihipertensīvu līdzekli.

Pašlaik pasaules medicīnas praksē tiek izmantotas vai tiek veiktas vairākas sintētiskas nepeptīdu selektīvās antivielas.1-blokatori - valsartāns, irbesartāns, kandesartāns, losartāns, telmisartāns, eprosartāns, olmesartāna medoksomils, azilsartāna medoksomils, zolarsartāns, tazosartāns (zolarsartāns un tazosartāns vēl nav reģistrēti Krievijā).

Ir vairākas angiotenzīna II receptoru antagonistu klasifikācijas: pēc ķīmiskās struktūras, farmakokinētiskajām īpašībām, saistīšanās ar receptoriem mehānisma utt..

Pēc ķīmiskās struktūras nepeptīdu AT blokatori1-receptorus var iedalīt 3 galvenajās grupās:

- tetrazola bifenila atvasinājumi: losartāns, irbesartāns, kandesartāns, valsartāns, tazosartāns;

- bifenil-tetrazola savienojumi - telmisartāns;

- ne-fenil-tetrazola savienojumi - eprosartāns.

Pēc farmakoloģiskās aktivitātes klātbūtnes AT blokatori1-receptori ir sadalīti aktīvās zāļu formās un priekšzāles. Tātad valsartānam, irbesartānam, telmisartānam, eprosartānam pašiem ir farmakoloģiska aktivitāte, savukārt kandesartāna cileksetils kļūst aktīvs tikai pēc metaboliskām transformācijām aknās.

Turklāt AT1-blokatori atšķiras atkarībā no aktīvo metabolītu klātbūtnes vai neesamības. Aktīvie metabolīti ir atrodami losartānā un tazosartānā. Piemēram, losartāna aktīvajam metabolītam EXP-3174 ir spēcīgāks un ilgstošāks efekts nekā losartānam (farmakoloģiskās aktivitātes ziņā EXP-3174 10–40 reizes pārsniedz losartānu)..

Ar saistīšanās mehānismu ar receptoriem, AT blokatori1-receptori (kā arī to aktīvie metabolīti) tiek sadalīti konkurējošos un nekonkurētspējīgos angiotenzīna II antagonistiem. Tādējādi losartāns un eprosartāns atgriezeniski saistās ar AT1-receptori un ir konkurējoši antagonisti (t.i. noteiktos apstākļos, piemēram, palielinoties angiotenzīna II līmenim, reaģējot uz BCC samazināšanos, tos var pārvietot no saistīšanās vietām), savukārt valsartānu, irbesartānu, kandesartānu, telmisartānu, kā arī losartāna aktīvo metabolītu EXP −3174 darbojas kā nekonkurējoši antagonisti un neatgriezeniski saistās ar receptoriem.

Šīs grupas līdzekļu farmakoloģiskā iedarbība ir saistīta ar angiotenzīna II kardiovaskulāro efektu, t.sk. vazopresors.

Tiek uzskatīts, ka angiotenzīna II receptoru antagonistu antihipertensīvais efekts un citi farmakoloģiskie efekti tiek realizēti vairākos veidos (viens tiešs un vairāki netieši)..

Šīs grupas narkotiku galvenais darbības mehānisms ir saistīts ar AT blokādi1-receptori. Visi no tiem ir ļoti selektīvi AT antagonisti.1-receptori. Tika parādīts, ka viņu afinitāte pret AT1- pārsniedz AT2-receptori tūkstoša reižu: losartānam un eprosartānam - vairāk nekā 1000 reižu, telmisartānam - vairāk nekā 3000, irbesartānam - 8,5 tūkstoši, losartāna aktīvajam metabolītam EXP-3174 un kandesartānam - 10 tūkstoši, olmesartānam - 12, 5 tūkstoši, valsartāns - 20 tūkstošus reižu.

AT blokāde1-receptori novērš angiotenzīna II ietekmes attīstību, ko ietekmē šie receptori, kas novērš angiotenzīna II negatīvo ietekmi uz asinsvadu tonusu un to pavada paaugstināta asinsspiediena pazemināšanās. Ilgstoša šo zāļu lietošana noved pie angiotenzīna II proliferatīvās ietekmes uz asinsvadu gludo muskuļu šūnām, mezangiālajām šūnām, fibroblastiem, kardiomiocītu hipertrofijas samazināšanās utt..

Ir zināms, ka AT1-nieru juxtaglomerulārā aparāta šūnu receptori ir iesaistīti renīna izdalīšanās regulēšanā (saskaņā ar negatīvās atgriezeniskās saites principu). AT blokāde1-receptori izraisa kompensējošu renīna aktivitātes palielināšanos, angiotenzīna I, angiotenzīna II ražošanas pieaugumu utt..

Palielināta angiotenzīna II satura apstākļos AT blokādes fona apstākļos1-receptoriem, izpaužas šī peptīda aizsargājošās īpašības, kas tiek realizētas, stimulējot AT2-receptoriem un izteikti vazodilatācijā, proliferācijas procesu palēnināšanā utt..

Turklāt uz paaugstināta I un II angiotenzīnu līmeņa fona notiek angiotenzīna (1-7) veidošanās. Angiotenzīns- (1–7) veidojas no angiotenzīna I neitrālas endopeptidāzes iedarbībā un no angiotenzīna II prolila endopeptidāzes iedarbībā un ir vēl viens RAAS efektorpeptīds, kam ir vazodilatējoša un natriurētiska iedarbība. Angiotenzīna (1-7) iedarbība notiek ar tā sauktā, vēl nenoteiktā, AT starpniecībux receptori.

Nesenie endotēlija disfunkcijas hipertensijas pētījumi liecina, ka angiotenzīna receptoru blokatoru ietekme uz sirds un asinsvadiem var būt saistīta arī ar endotēlija modulāciju un ietekmi uz slāpekļa oksīda (NO) ražošanu. Iegūtie eksperimentālie dati un atsevišķu klīnisko pētījumu rezultāti ir diezgan pretrunīgi. Varbūt uz AT blokādes fona1-receptoriem, palielina no endotēlija atkarīgo sintēzi un slāpekļa oksīda izdalīšanos, kas veicina vazodilatāciju, trombocītu agregācijas samazināšanos un šūnu proliferācijas samazināšanos.

Tādējādi īpašā AT blokāde1-receptori pieļauj izteiktu antihipertensīvo un organoprotektīvo efektu. Uz AT blokādes fona1-receptoriem, angiotenzīna II (un angiotenzīna III, kam ir afinitāte pret angiotenzīna II receptoriem) nelabvēlīgā ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu tiek nomākta, un, domājams, izpaužas tā aizsargājošā iedarbība (stimulējot AT2-receptori), un angiotenzīna- (1-7) darbība attīstās, stimulējot ATx -receptori. Visi šie efekti veicina vazodilatāciju un vājina angiotenzīna II proliferatīvo darbību uz asinsvadu un sirds šūnām..

AT antagonisti1-receptori var iekļūt asins-smadzeņu barjerā un kavēt simpatētiskās nervu sistēmas mediatora procesu aktivitāti. Presinaptisko AT bloķēšana1-simpātisko neironu receptori centrālajā nervu sistēmā, tie kavē norepinefrīna izdalīšanos un samazina asinsvadu gludo muskuļu adrenerģisko receptoru stimulāciju, kas izraisa vazodilatāciju. Eksperimentālie pētījumi liecina, ka šis papildu vazodilatējošās darbības mehānisms ir vairāk raksturīgs eprosartānam. Dati par losartāna, irbesartāna, valsartāna utt. Ietekmi uz simpātisko nervu sistēmu (kas izpaudās, lietojot devas, kas pārsniedz terapeitiskās devas) ir ļoti pretrunīgi..

Visi AT receptoru blokatori1 rīkojieties pakāpeniski, antihipertensīvais efekts attīstās vienmērīgi, vairāku stundu laikā pēc vienas devas lietošanas un ilgst līdz 24 stundām. Regulāri lietojot izteiktu terapeitisko efektu parasti sasniedz pēc 2-4 nedēļām (līdz 6 nedēļām) pēc ārstēšanas.

Šīs grupas zāļu farmakokinētikas iezīmes padara pacientus par ērti lietojamu. Šīs zāles var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm. Lai nodrošinātu labu hipotensīvu efektu dienas laikā, pietiek ar vienu devu. Tie ir vienlīdz efektīvi dažāda dzimuma un vecuma pacientiem, ieskaitot pacientus, kas vecāki par 65 gadiem.

Klīniskie pētījumi liecina, ka visiem angiotenzīna receptoru blokatoriem ir augsts antihipertensīvs un izteikts organoprotektīvs efekts, laba tolerance. Tas ļauj tos lietot kopā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem pacientu ar sirds un asinsvadu patoloģiju ārstēšanai..

Galvenā angiotenzīna II receptoru blokatoru klīniskās lietošanas indikācija ir dažāda smaguma arteriālās hipertensijas ārstēšana. Iespējama monoterapija (vieglas arteriālas hipertensijas gadījumā) vai kombinācijā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem (vidēji smagām un smagām formām).

Pašlaik saskaņā ar PVO / IOG (Starptautiskās hipertensijas biedrības) ieteikumiem priekšroka tiek dota kombinētai terapijai. Racionālākais angiotenzīna II receptoru antagonistiem ir to kombinācija ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem. Diurētiskā līdzekļa pievienošana nelielās devās (piemēram, 12,5 mg hidrohlortiazīda) var uzlabot terapijas efektivitāti, par ko liecina randomizētu daudzcentru pētījumu rezultāti. Ir izveidoti preparāti, kas ietver šo kombināciju - Gizaar (losartāns + hidrohlortiazīds), Co-diovan (valsartāns + hidrohlortiazīds), Coaprovel (irbesartāns + hidrohlortiazīds), Atakand Plus (kandesartāns + hidrohlortiazīds) (telikardis + hidrohlortiazīds), Micardis Plus.

Vairāki daudzcentru pētījumi (ELITE, ELITE II, Val-HeFT uc) ir parādījuši dažu AT antagonistu lietošanas efektivitāti1-receptori CHF. Šo pētījumu rezultāti ir neskaidri, bet kopumā tie norāda uz augstu efektivitāti un labāku (salīdzinot ar AKE inhibitoriem) toleranci.

Eksperimentālo un klīnisko pētījumu rezultāti norāda, ka AT receptoru blokatori1-apakštips ne tikai novērš sirds un asinsvadu sistēmas pārveidošanās procesus, bet arī izraisa kreisā kambara hipertrofijas (LVH) reverso attīstību. Konkrēti, tika pierādīts, ka, ilgstoši lietojot losartānu, pacientiem bija tendence uz sistolā un diastolā samazināties kreisā kambara lielumu, palielinājās miokarda kontraktilitāte. Ilgstoši lietojot valsartānu un eprosartānu, pacientiem ar arteriālo hipertensiju tika novērota LVH regresija. Daži AT apakštipa receptoru blokatori1 atrada spēju uzlabot nieru darbību, t.sk. ar diabētisko nefropātiju, kā arī centrālās hemodinamikas rādītājus CHF. Līdz šim klīnisko novērojumu par šo līdzekļu iedarbību uz mērķa orgāniem ir maz, taču pētījumi šajā jomā aktīvi turpinās..

Kontrindikācijas angiotenzīna AT blokatoru lietošanai1-receptori ir individuāla paaugstināta jutība, grūtniecība, zīdīšana.

Dati, kas iegūti eksperimentos ar dzīvniekiem, norāda, ka līdzekļi, kas tieši ietekmē RAAS, var izraisīt augļa bojājumus, augļa un jaundzimušā nāvi. Īpaši bīstama ir ietekme uz augli II un III grūtniecības trimestrī, jo iespējama hipotensijas, galvaskausa hipoplāzijas, anūrijas, nieru mazspējas un augļa nāves attīstība. Tiešas norādes par šādu defektu attīstību, lietojot AT blokatorus1-nav receptoru, tomēr grūtniecības laikā šīs grupas līdzekļus nevajadzētu izmantot, un, ja grūtniecība tiek atklāta ārstēšanas laikā, tie jāpārtrauc.

Nav informācijas par AT blokatoru spējām1-receptori iekļūst sieviešu mātes pienā. Tomēr eksperimentos ar dzīvniekiem tika atklāts, ka tie iekļūst laktējošo žurku pienā (žurku pienā ir ievērojama ne tikai pašu vielu, bet arī to aktīvo metabolītu koncentrācija). Šajā sakarā AT blokatori1-receptorus laktējošām sievietēm neizmanto, un, ja terapija ir nepieciešama mātei, zīdīšana tiek pārtraukta.

Jums vajadzētu atturēties no šo zāļu lietošanas pediatrijas praksē, jo nav noteikta to lietošanas drošība un efektivitāte bērniem..

Terapijai ar AT antagonistiem1 angiotenzīna receptoriem, ir vairāki ierobežojumi. Jāievēro piesardzība pacientiem ar samazinātu BCC un / vai hiponatriēmiju (ārstēšanas laikā ar diurētiskiem līdzekļiem, ierobežojot sāls uzņemšanu ar diētu, caureju, vemšanu), kā arī pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, jo iespējama simptomātiskas hipotensijas attīstība. Riska / ieguvuma attiecības novērtējums ir nepieciešams pacientiem ar renovaskulāru hipertensiju divpusējas nieru artērijas stenozes vai atsevišķas nieres nieru artērijas stenozes dēļ. pārmērīga RAAS inhibīcija šajos gadījumos palielina smagas hipotensijas un nieru mazspējas risku. Tas jālieto piesardzīgi aortas vai mitrālā stenozes, obstruktīvas hipertrofiskas kardiomiopātijas gadījumā. Ar nieru darbības traucējumiem ir nepieciešams kontrolēt kālija un kreatinīna līmeni serumā. Nav ieteicams pacientiem ar primāru hiperaldosteronismu, jo šajā gadījumā zāles, kas inhibē RAAS, ir neefektīvas. Nav pietiekamu datu par lietošanu pacientiem ar smagu aknu slimību (piemēram, ar cirozi).

Līdz šim ziņotās angiotenzīna II receptoru antagonistu blakusparādības parasti ir vieglas, pārejošas un reti prasa terapijas pārtraukšanu. Kopējais blakusparādību biežums ir salīdzināms ar placebo, par ko liecina placebo kontrolēto pētījumu rezultāti. Biežākās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, reibonis, vispārējs vājums utt. Angiotenzīna receptoru antagonisti tieši neietekmē bradikinīna, P vielas, citu peptīdu metabolismu un rezultātā neizraisa sausu klepu, kas bieži rodas ārstēšanas laikā ar AKE inhibitoriem..

Lietojot šīs grupas narkotikas, pirmās devas hipotensija, kas rodas, lietojot AKE inhibitorus, nerada, un pēkšņa atcelšana nav saistīta ar atsitiena hipertensijas attīstību.

Daudzcentru placebo kontrolētu pētījumu rezultāti liecina par augstu AT antagonistu efektivitāti un labu panesamību1-angiotenzīna II receptori. Tomēr līdz šim to izmantošanu ierobežo datu trūkums par to lietošanas ilgtermiņa sekām. Pēc PVO / MTF ekspertu domām, to lietošana arteriālās hipertensijas ārstēšanā ir ieteicama AKE inhibitoru nepanesības gadījumā, it īpaši AKE inhibitoru izraisītas klepus gadījumā.

Notiek neskaitāmi klīniskie pētījumi, t.sk. un daudzcentru, kas veltīts angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošanas efektivitātes un drošības izpētei, to ietekmei uz pacientu mirstību, ilgumu un dzīves kvalitāti un salīdzinot ar antihipertensīviem līdzekļiem un citām zālēm arteriālās hipertensijas, hroniskas sirds mazspējas, aterosklerozes utt..

Publikācijas Par Virsnieru Dziedzeri

Kas ir aizkuņģa dziedzera lipomatoze

Aizkuņģa dziedzera lipomatoze ir diezgan izplatīta gremošanas sistēmas patoloģija. Slimību raksturo aizkuņģa dziedzera funkcionālo šūnu aizstāšana ar taukainām, kas izraisa orgānu mazspēju.

Palielinājās vairogdziedzera stimulējošais hormons

TSH palielina ārstēšanuPalielinoties TSH hormona koncentrācijai asinīs, vispirms ir nepieciešams veikt pētījumu par vairogdziedzera stāvokli un darbību.